Криоглобулинемичният васкулит се определя като васкулит на малките съдове, причинен от отлагането на циркулиращи криоглобулини – имуноглобулини, които преципитират при температури под 4°C и отново се разтварят при затопляне – в съдовите стени, което води до комплемент-медиирано възпаление и тъканно увреждане.
Терминът обхваща две отделни състояния: криоглобулинемия тип I, която представлява хематологично заболяване, характеризиращо се с моноклонален имуноглобулин и съдови тромбози, и смесени криоглобулинемии тип II и III, които са автоимунни васкулити, включващи поликлонални или смесени имуноглобулини и отлагане на имунни комплекси.
Епидемиология
От епидемиологична гледна точка криоглобулинемичният васкулит се счита за рядко заболяване, като разпространението му и демографският му профил се определят от подлежащите причини. В исторически план инфекцията с вируса на хепатит C (HCV) е била водещата причина за смесена криоглобулинемия, но широкото приложение на директно действащи антивирусни средства значително намали случаите, свързани с HCV.
Понастоящем системните автоимунни заболявания, като синдром на Sjögren и системен лупус еритематозус, обуславят над 50% от случаите на смесена криоглобулинемия, като се наблюдава тенденция към по-млада възраст и превес на жените.
Криоглобулинемия тип I най-често е свързана с моноклонални гамопатии, макроглобулинемия на Waldenström, неходжкинов лимфом, мултиплен миелом и хронична лимфоцитна левкемия, като всяко от тези подлежащи заболявания допринася за епидемиологичния профил на състоянието.
Симптоми
Клиничните прояви на криоглобулинемичния васкулит включват широк спектър от системни и органоспецифични симптоми.
Общите симптоми като слабост, умора и интермитентна температура са честа проява и могат да предхождат или да съпътстват васкулитните пристъпи.
Палпируема пурпура – най-често по долните крайници – е най-честата кожна находка, но при пациентите могат да се наблюдават още кожни улцерации, некоза на пръстите и livedo reticularis, особено при тип I или при тежки форми на смесена криоглобулинемия.
Болките по ставите са чести, обикновено засягат ръцете, коленете и китките, като истинският артрит с ерозии и разрушване на ставите е рядък.
Периферната невропатия е честа извънбъбречна проява и се представя като болезнена, асиметрична или симетрична сензомоторна невропатия – най-често на долните крайници – с парестезии и, в напреднали случаи, двигателен дефицит.
Бъбречното засягане, наблюдавано при до 60% от случаите, варира от микроскопска хематурия и протеинурия до нефритен синдром, нефротичен синдром и бързопрогресиращ гломерулонефрит.
По-рядко пациентите могат да имат акрална исхемия, феномен на Raynaud, студово индуцирана акроцианоза и прояви на хипервискозитет, като кървене от лигавици и зрителни нарушения, особено при криоглобулинемия тип I.
Тежки или животозастрашаващи прояви, като гастроинтестинален, сърдечен или централно-нервен васкулит, са редки, но възможни и се свързват с по-неблагоприятна прогноза.
Клиничното протичане често е рецидивиращо, с повтаряща се пурпура и системни симптоми, а при чести рецидиви или забавена диагноза може да настъпи кумулативно органно увреждане.
Диагноза
Диагнозата на криоглобулинемичния васкулит се поставя чрез съчетаване на клиничните, лабораторните и хистопатологичните находки.
Процесът започва с разпознаване на характерните клинични прояви – като палпируема пурпура, гломерулонефрит, периферна невропатия и неерозивен артрит – особено при възрастни с необясними системни симптоми или органно засягане.
Потвърждаването изисква доказване на циркулиращи криоглобулини в серума. Кръвта трябва да бъде взета и обработена при стриктно спазване на температурните условия, като се поддържа при 37°C до центрофугиране, за да се избегнат фалшиво отрицателни резултати, тъй като криоглобулините преципитират при по-ниски температури и могат да останат недоказани при неподходяща преаналитична обработка. Извършва се имунофенотипизиране на криопреципитата с цел определяне на типа – I, II или III – което насочва по-нататъшното етиологично уточняване.
Подкрепящите лабораторни находки включват ниски нива на комплемент C4, повишен ревматоиден фактор и данни за моноклонална гамопатия или хипергамаглобулинемия, особено при смесена криоглобулинемия. Задължително е и изследването за подлежащи заболявания, например инфекция с вируса на хепатит C, автоимунни заболявания и лимфопролиферативни нарушения.
Ако серумни криоглобулини не бъдат установени, но клиничното съмнение остава високо, тъканната биопсия – от кожа, бъбрек или периферен нерв – може да предостави окончателни доказателства, като покаже левкоцитокластичен васкулит или отлагане на имунни комплекси.
Следователно диагнозата представлява синтез от клиничния синдром, лабораторното доказване на криоглобулини и, при необходимост, хистопатологично потвърждение.
Лечение
Лечението на криоглобулинемичния васкулит трябва да бъде индивидуализирано според причината, тежестта на заболяването и органното засягане.
При смесена криоглобулинемия, асоциирана с вируса на хепатит C (HCV), директно действащата антивирусна терапия е основен елемент на лечението, тъй като елиминирането на вируса води до ремисия на васкулитните прояви и подобрява прогнозата.
При случаи с тежки или органозастрашаващи прояви – като бързопрогресиращ гломерулонефрит, тежка невропатия или обширна кожна некроза – се препоръчва rituximab в доза 375 mg/m² веднъж седмично за 4 седмици, често в комбинация с глюкокортикоиди и, при необходимост, плазмафереза за бързо овладяване на болестната активност. Cyclophosphamide може да се обсъди, ако rituximab не е наличен или не е ефективен.
При криоглобулинемия тип I, която е свързана с моноклонални гамопатии, лечението е насочено към подлежащото хематологично злокачествено заболяване, например лимфом или миелом, чрез специфична за заболяването терапия. Допълнителни мерки като плазмафереза, глюкокортикоиди и rituximab се използват при тежка васкулопатия или синдром на хипервискозитет.
При HCV-отрицателна смесена криоглобулинемия, често асоциирана с автоимунни заболявания, при умерено тежко заболяване се използват глюкокортикоиди и имуносупресори като methotrexate или cyclophosphamide, докато rituximab е запазен за тежки или неподдаващи се на лечение случаи. Плазмаферезата е показана при животозастрашаващо протичане, синдром на хипервискозитет или висок криокрит – 10% или повече.
Мултидисциплинарният подход е от съществено значение, с внимателна оценка на органното засягане и стриктно проследяване за усложнения като B-клетъчен лимфом. Данните подкрепят комбинирането на етиологично лечение – антивирусно или специфично за подлежащото заболяване – с имуномодулираща терапия при тежко протичане, както и постепенното намаляване на имуносупресията след постигане на контрол върху заболяването.
Прогноза
Прогнозата при криоглобулинемичния васкулит е силно вариабилна и зависи от подлежащата етиология, тежестта на заболяването и степента на органното засягане. При смесена криоглобулинемия, асоциирана с вируса на хепатит C (HCV), изходът значително се подобри с навлизането на директно действащата антивирусна терапия – устойчивият вирусологичен отговор води до ремисия в повечето случаи, а в съвременни кохортни проучвания се съобщава смъртност едва 2,8% при медиана на проследяването 15 месеца. Въпреки това при до 12,6% от пациентите може да се наблюдава рецидив на васкулита въпреки ерадикацията на вируса, особено ако персистират криоглобулини или B-клетъчни аномалии.
Пациентите с леко заболяване, ограничено до кожата или ставите, обикновено имат благоприятна прогноза, докато тези със значимо органно засягане – особено бъбречно заболяване, невропатия или висцерален васкулит – са с по-висок риск от заболеваемост и смъртност. Бъбречното засягане и чернодробната фиброза са основни прогностични фактори при HCV-свързаните случаи. Криоглобулинемия тип II и подлежаща инфекция с вируса на хепатит B (HBV) се свързват с по-неблагоприятен изход в сравнение с тип III или есенциалните форми.
При криоглобулинемия тип I, която е свързана с моноклонални гамопатии, прогнозата е по-неблагоприятна – само 26% от пациентите остават без събития на 5-та година, а бъбречното засягане или IgG изотипът предсказват по-лоша преживяемост. Тежките или животозастрашаващи прояви, като бързопрогресиращ гломерулонефрит, обширна кожна некроза или висцерално засягане, изискват агресивно лечение и носят по-висок риск от летален изход.
Като цяло прогнозата е най-добра при пациенти с леко заболяване и лечими подлежащи причини, а най-неблагоприятна при тези с тежко органно засягане, хематологично злокачествено заболяване или персистиращи криоглобулини след проведена терапия.
