Медикаментозно свързаната остеонекроза на челюстта (MRONJ) е рядко, но сериозно усложнение при лечението с антирезорбтивни медикаменти, включително denosumab и бифосфонати. Въпреки че рискът е нисък при дозите, използвани за остеопороза, развитието на остеонекроза поставя лекаря и пациента пред труден избор.
От една страна, продължаването на антирезорбтивната терапия може да създаде риск от повторна остеонекроза. От друга, прекратяването на лечението оставя пациента незащитен срещу остеопоротични фрактури.
Може ли лечението на остеопорозата да бъде възобновено след заздравяване на остеонекрозата? Кои медикаменти са подходящи и различава ли се поведението при denosumab и бифосфонатите?
Съвременните препоръки показват, че преживяната остеонекроза на челюстта не означава непременно окончателно прекратяване на лечението на остеопорозата. Правилният подход зависи от риска от фрактури, състоянието на челюстната кост и вида на предходната терапия.
Колко голям е рискът от остеонекроза на челюстта?
Остеонекрозата на челюстта е сравнително рядко усложнение при пациентите, лекувани за остеопороза.
Според позиционния документ на Американската асоциация на оралните и лицево-челюстните хирурзи (AAOMS) от 2022 г. рискът се оценява приблизително на:
- 0,02-0,05% при лечение с бифосфонати.
- 0,04-0,3% при лечение с denosumab.
Честотата варира според продължителността на терапията, използвания медикамент, съпътстващите заболявания и стоматологичното състояние.
Рискът е значително по-висок при пациентите с онкологични заболявания, които получават същите медикаменти в много по-високи дози.
Сред основните рискови фактори за остеонекроза са продължителното антирезорбтивно лечение, екстракциите на зъби, пародонталните заболявания, лошата устна хигиена, тютюнопушенето, захарният диабет и приемът на кортикостероиди.
Може ли лечението да бъде възобновено след заздравяване на остеонекрозата?
Да. Преживяната остеонекроза сама по себе си не е абсолютно противопоказание за последващо лечение на остеопорозата.
Международната работна група за остеонекроза на челюстта (International Task Force on ONJ) допуска възобновяване на denosumab или бифосфонат след пълно заздравяване на лезията.
Това обаче не означава, че повторното приложение е лишено от риск.
Проучване от Хонконг, публикувано през 2025 г., проследило 36 пациенти, развили остеонекроза по време на лечение за остеопороза. След овладяване на усложнението 14 пациенти продължили някаква форма на антиостеопоротична терапия.
При двама пациенти, при които мощно антирезорбтивно лечение било възобновено, настъпила повторна остеонекроза.
Тези данни са ограничени от малкия брой пациенти, но показват, че рецидивът е възможен.
Следователно основният въпрос не е дали лечението изобщо може да продължи, а кой терапевтичен подход предлага най-добро съотношение между профилактиката на фрактури и риска от повторна остеонекроза.
Преди възобновяване на антирезорбтивната терапия е необходима оценка от орален или лицево-челюстен хирург, който да потвърди стабилното заздравяване на лезията и липсата на активно локално възпаление.
Първа стъпка: повторна оценка на риска от фрактури
След овладяване на остеонекрозата трябва да се прецени дали пациентът продължава да има висок риск от остеопоротични фрактури.
Особено внимание заслужават пациентите с наскоро настъпила фрактура, множество предходни фрактури, вертебрални компресионни фрактури или много ниска костна минерална плътност, например T-score ≤ −3,0.
Необходимо е също да се отчетат възрастта, рискът от падания, лечението с кортикостероиди и вероятността от фрактури според FRAX.
При нисък или умерен риск може да бъде обосновано временно прекъсване на антирезорбтивната терапия с последващо проследяване.
При висок и особено много висок риск продължителното оставане без лечение може да бъде по-опасно от вероятността за повторна остеонекроза.
Изключително важно е обаче дали остеонекрозата е възникнала по време на лечение с denosumab или с бифосфонат, защото двата медикаментозни класа се различават съществено по ефекта след прекратяване на терапията.
След остеонекроза, свързана с бифосфонати
Бифосфонатите се свързват трайно с костната тъкан и продължават да оказват антирезорбтивно действие дълго след последния прием.
Поради това прекратяването им не води до рязко ускоряване на костната резорбция, каквото се наблюдава след спиране на denosumab.
Тази особеност позволява по-гъвкаво поведение след остеонекроза на челюстта.
При нисък или умерен риск от фрактури
При пациенти с продължително предходно лечение и сравнително нисък актуален риск от фрактури може да се продължи терапевтичната пауза.
Препоръчва се проследяване на костната минерална плътност чрез DXA приблизително на всеки 1-2 години, както и периодична преоценка на риска от фрактури.
Появата на нова нискоенергийна фрактура или значителното намаляване на костната плътност са основания за преразглеждане на терапевтичното поведение.
При висок или много висок риск от фрактури
При пациенти с тежка остеопороза, особено с предходни вертебрални фрактури, подходяща възможност е преминаването към остеоанаболна терапия.
Най-добре проученият медикамент в тази ситуация е teriparatide.
Предимството му е, че стимулира костното образуване, без да потиска костната резорбция по механизма на denosumab и бифосфонатите.
Това позволява лечение на остеопорозата, без да се възобновява непосредствено антирезорбтивната експозиция.
Важно ограничение е, че след завършване на остеоанаболната терапия обикновено е необходимо последващо антирезорбтивно лечение, за да се запази постигнатото увеличение на костната плътност.
Затова още при започване на teriparatide трябва да бъде планирано как ще продължи лечението след неговото приключване.
Teriparatide: възможна полза и за заздравяването на остеонекрозата
Teriparatide представлява аналог на паратиреоидния хормон, който стимулира костното образуване.
Освен ефективността му при тежка остеопороза има данни, че медикаментът може да подпомага и заздравяването на медикаментозно свързаната остеонекроза на челюстта.
В рандомизирано плацебо-контролирано проучване, публикувано през 2020 г. в Journal of Clinical Oncology, пациентите получавали teriparatide 20 μg подкожно дневно в продължение на осем седмици.
След 52 седмици пълно заздравяване било установено при 45,4% от лезиите в групата с teriparatide спрямо 33,3% в плацебо групата.
Наблюдавано било и намаляване на костните дефекти.
Систематичен обзор от 2026 г. също съобщава благоприятни резултати, като пълно заздравяване било описано при 163 от 201 пациенти. Тези данни обаче произхождат предимно от серии от случаи и наблюдателни проучвания и не позволяват категорични заключения.
Teriparatide се прилага в доза 20 μg подкожно веднъж дневно, обикновено за период до 24 месеца според приложимата лекарствена характеристика.
Необходимо е да се отчетат противопоказанията, включително хиперкалциемия, определени метаболитни костни заболявания, злокачествено засягане на скелета и предходно лъчелечение на костите.
Teriparatide представлява особено интересна възможност при пациенти с тежка остеопороза и преживяна остеонекроза на челюстта, тъй като съчетава доказана антифрактурна ефективност с потенциално благоприятно влияние върху костното заздравяване.
След остеонекроза, свързана с denosumab: значително по-сложен проблем
При denosumab поведението е различно.
За разлика от бифосфонатите, denosumab не се натрупва трайно в костната тъкан. След прекратяването му потискащият ефект върху костната резорбция постепенно изчезва.
Това може да доведе до т.нар. rebound ефект, при който костната резорбция се ускорява рязко, костната минерална плътност намалява и рискът от вертебрални фрактури значително се повишава.
Колко голям е рискът след спиране на denosumab?
Анализ на проучването FREEDOM и неговото продължение показва, че след прекратяване на denosumab честотата на вертебралните фрактури се увеличава от 1,2 на 7,1 на 100 пациент-години.
Особено тревожен е рискът от множествени вертебрални фрактури.
В същия анализ множествени вертебрални фрактури били регистрирани при 3,4% от пациентите след спиране на denosumab спрямо 2,2% след спиране на плацебо.
Рискът е особено висок при пациенти с предходни вертебрални фрактури и след продължително лечение.
Нови вертебрални фрактури могат да настъпят още около седмия месец след последната инжекция.
Поради това denosumab не трябва да се прекратява или отлага за продължителен период без предварително планирана последваща терапия.
Това представлява основното затруднение при пациенти с остеонекроза на челюстта, тъй като едновременно трябва да се осигури заздравяване на лезията и да се предотвратят вертебрални фрактури.
Какви са възможностите след остеонекроза при denosumab?
Вариант 1: възобновяване на denosumab
При пациенти с много висок риск от фрактури може да се обсъди възобновяване на denosumab след заздравяване на остеонекрозата.
Този подход е подкрепен от международни експертни препоръки, но изисква внимателна индивидуална оценка.
В продължението на проучването FREEDOM са регистрирани 13 случая на остеонекроза на челюстта. При всички пациенти, за които е имало пълни данни за изхода, е било постигнато заздравяване.
Това показва, че остеонекрозата не е задължително необратимо усложнение и че успешното ѝ лечение е възможно.
Данните за безопасността на повторното приложение на denosumab обаче остават ограничени.
В малко онкологично проучване седем пациенти възобновили denosumab след овладяване на остеонекрозата, като при двама се развила повторна остеонекроза.
Тези резултати не могат директно да се пренасят върху пациентите с остеопороза, тъй като в онкологията се използват значително по-високи дози.
Все пак възможността за рецидив трябва да бъде обсъдена с пациента.
Вариант 2: преминаване към бифосфонат
Когато се вземе решение за окончателно прекратяване на denosumab, обикновено се препоръчва последващо лечение с бифосфонат за предотвратяване на rebound ефекта.
Най-често използваните възможности са:
Zoledronic acid – интравенозна инфузия 5 mg приблизително шест месеца след последното приложение на denosumab.
Alendronate – 70 mg перорално веднъж седмично, като лечението започва приблизително когато би следвало да се приложи следващата инжекция denosumab.
При по-продължително предходно лечение с denosumab една инфузия zoledronic acid може да не бъде достатъчна.
В такива случаи се препоръчва проследяване на маркерите за костен обмен, особено CTX, както и на костната минерална плътност. При недостатъчно потискане на костната резорбция може да се наложи повторна инфузия.
Zoledronic acid е противопоказан при креатининов клирънс под 35 mL/min.
Съществува обаче съществено противоречие: преминаването към бифосфонат предпазва от rebound фрактури, но същевременно представлява нова антирезорбтивна експозиция при пациент, който вече е развил остеонекроза.
Поради това решението трябва да бъде съгласувано между специалиста, лекуващ остеопорозата, и оралния или лицево-челюстния хирург.
Защо teriparatide не е подходящ като непосредствена заместителна терапия?
На пръв поглед teriparatide изглежда логична възможност и след denosumab, тъй като не е антирезорбтивен медикамент.
Проблемът е, че директното преминаване от denosumab към teriparatide може да доведе до значително намаляване на костната минерална плътност, особено в областта на бедрената кост.
Затова teriparatide като самостоятелна непосредствена заместителна терапия не се препоръчва за предотвратяване на rebound ефекта.
Подобни ограничения съществуват и при използването на raloxifene като единствена заместителна терапия.
При пациентите, при които бифосфонатите не могат да бъдат приложени, липсва достатъчно добре проучена алтернативна стратегия. Възможните подходи трябва да се обсъждат индивидуално в специализиран център.
А какво е мястото на romosozumab?
Romosozumab представлява моноклонално антитяло срещу склеростин, което едновременно стимулира костното образуване и намалява костната резорбция.
Прилага се в доза 210 mg подкожно веднъж месечно за 12 месеца.
Макар да е ефективен при тежка остеопороза, romosozumab не е напълно лишен от риск от остеонекроза на челюстта.
В клиничните проучвания са описани редки случаи на това усложнение, а наличните данни за употребата му при пациенти с вече преживяна остеонекроза са недостатъчни.
Освен това след приключване на 12-месечния курс е необходимо последващо антирезорбтивно лечение за запазване на постигнатия ефект.
Важно ограничение е сърдечносъдовата безопасност. Според европейската кратка характеристика romosozumab е противопоказан при пациенти с анамнеза за миокарден инфаркт или инсулт.
Следователно медикаментът може да бъде обсъждан само при внимателно подбрани пациенти и не представлява универсално решение след остеонекроза на челюстта.
Може ли да се използва raloxifene?
Raloxifene е селективен модулатор на естрогенните рецептори, който намалява риска от вертебрални фрактури.
За разлика от denosumab и бифосфонатите, той няма установена значима връзка с остеонекроза на челюстта.
Това го прави потенциална възможност за определени пациентки след преживяна остеонекроза, особено след завършен курс с teriparatide.
Основният недостатък е, че raloxifene няма доказана ефективност за намаляване на бедрените фрактури и повишава риска от венозни тромбоемболични усложнения.
Поради това е подходящ само за внимателно подбрани пациентки и не осигурява достатъчна защита при много висок риск от фрактури.
Не трябва да се разчита на него като на надеждна самостоятелна стратегия за предотвратяване на rebound ефекта след denosumab.
Обобщение: какво е поведението според предходното лечение?
| Клинична ситуация | Възможен терапевтичен подход |
|---|---|
| Заздравяла остеонекроза след бифосфонат, нисък или умерен риск от фрактури | Терапевтична пауза с проследяване |
| Заздравяла остеонекроза след бифосфонат, висок риск от фрактури | Обсъждане на teriparatide, последван от поддържаща терапия |
| Остеонекроза при denosumab, много висок риск от фрактури | Индивидуално решение за възобновяване на denosumab или друга антирезорбтивна терапия |
| Необходимост от окончателно спиране на denosumab | Планирано преминаване към бифосфонат за предотвратяване на rebound фрактури |
| Невъзможност за приложение на антирезорбтивна терапия | Специализирана индивидуална оценка; липсва надеждно доказана универсална алтернатива |
Посочените подходи се отнасят основно за пациенти със заздравяла остеонекроза. При активна или незаздравяла лезия поведението е по-сложно и изисква съвместна преценка на риска от фрактури и вероятността за успешно локално заздравяване.
Какво трябва да се проследява?
Независимо от избраната стратегия пациентите трябва да останат под наблюдение както на ревматолог или ендокринолог, така и на стоматолог или лицево-челюстен хирург.
Препоръчителни са регулярни стоматологични прегледи, обикновено през 6-12 месеца, поддържане на добра устна хигиена и своевременно лечение на пародонтални и други стоматологични заболявания.
Проследяването на остеопорозата включва оценка на новите фрактури, костната минерална плътност и при необходимост маркери за костен обмен.
При пациенти, лекувани с denosumab, е особено важно да не се допускат непланирани продължителни интервали между приложенията.
Експертни препоръки предлагат планираните инвазивни стоматологични процедури при пациенти на denosumab да се извършват приблизително 3-4 месеца след последната инжекция, с осигуряване на около 6-8 седмици за заздравяване преди следващото приложение.
Тези срокове не са универсално правило и се отнасят до планирани процедури. При вече развита остеонекроза лечението трябва да бъде индивидуализирано.
Не бива да се пренебрегват и стандартните мерки за профилактика на фрактурите: достатъчен прием на калций и витамин D, физическа активност, упражнения за мускулна сила и баланс и ограничаване на риска от падания.
В заключение…
Развитието на остеонекроза на челюстта при лечение с denosumab или бифосфонати не означава, че пациентът трябва окончателно да остане без терапия за остеопороза.
След успешно заздравяване е възможно лечението да бъде възобновено или променено, но решението трябва да отчита индивидуалния риск от фрактури и вероятността за повторна остеонекроза.
При бифосфонатите прекъсването на терапията е сравнително по-лесно, тъй като антифрактурният ефект се запазва за известен период. При denosumab рискът от rebound ефект и множествени вертебрални фрактури прави непланираното прекратяване особено опасно.
Teriparatide представлява важна терапевтична възможност при пациенти с висок риск от фрактури след остеонекроза, особено когато предходното лечение е било с бифосфонати.
Необходимо е обаче още при избора на остеоанаболна терапия да се планира и последващото поддържащо лечение.
Основният принцип остава индивидуализираното решение, взето съвместно от специалиста по остеопороза и лицево-челюстния хирург, с цел предотвратяване както на повторна остеонекроза, така и на тежки остеопоротични фрактури.
Основни научни източници
- Khan AA. и сътр. Case-Based Review of Osteonecrosis of the Jaw and Application of the International Recommendations for Management. Journal of Clinical Densitometry, 2017. DOI: 10.1016/j.jocd.2016.09.005.
- Sim IW. и сътр. Teriparatide Promotes Bone Healing in Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw: A Placebo-Controlled, Randomized Trial. Journal of Clinical Oncology, 2020. DOI: 10.1200/JCO.19.02192.
- Everts-Graber J. и сътр. Risk of Osteonecrosis of the Jaw Under Denosumab Compared to Bisphosphonates in Patients With Osteoporosis. Journal of Bone and Mineral Research, 2022. DOI: 10.1002/jbmr.4472.
- Wong CH. и сътр. Osteoporosis Management after the Occurrence of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw: A 13-Year Experience at a Tertiary Center. Endocrinology and Metabolism, 2025. DOI: 10.3803/EnM.2024.2262.
- Watts NB. и сътр. Invasive Oral Procedures and Events in Postmenopausal Women With Osteoporosis Treated With Denosumab for Up to 10 Years. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2019. DOI: 10.1210/jc.2018-01965.
- Cummings SR. и сътр. Vertebral Fractures After Discontinuation of Denosumab: A Post Hoc Analysis of the FREEDOM Trial and Its Extension. Journal of Bone and Mineral Research, 2018. DOI: 10.1002/jbmr.3337.
- Tsourdi E. и сътр. Fracture Risk and Management of Discontinuation of Denosumab Therapy: A Systematic Review and Position Statement by ECTS. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2021. DOI: 10.1210/clinem/dgaa756.
- Cosman F. и сътр. Goal-Directed Osteoporosis Treatment: ASBMR/BHOF Task Force Position Statement 2024. Journal of Bone and Mineral Research, 2024. DOI: 10.1093/jbmr/zjae119.
- AAOMS. Position Paper on Medication-Related Osteonecrosis of the Jaws – 2022 Update. Пълен документ.
- Medication-related osteonecrosis of the jaw: an evidence-based 2025 position statement from a Korean multidisciplinary task force. Пълна публикация.
