Синдромът на Сьогрен е хронично автоимунно заболяване, ангажиращо предимно жлезите с външна секреция (паротидни, подчелюстни, слъзни и др.) и проявяващо се най-често със сухота в устната кухина и/или очите. При една част от пациентите сухотата може да се разпространена – кожа, полови органи, фаринкс, както и да има извънжлезно ангажиране – артрит, засягане на централна и периферна нервна система, бъбреци, кръвноносните съдове.
Класификация, епидемиология и причини за синдром на Сьогрен
Заболяването може да се наблюдава самостоятелно (първичен) или в комбинация с други автоимунни заболявания (вторичен) – най-често системна склероза, ревматоиден артрит, системен лупус еритематозус. Понякога е трудно да се определи дали даден симптом се дължи на Сьогрен или на автоимунното заболяване, с което се съчетава.
Синдромът на Сьогрен е по-чест при жените (9:1), началото е най-често след 40-50-годишна възраст. Причината за възникване на болестта не е изяснена, но както и при другите автоимунни заболявания се счита, че при генетично предразположен индивид, под влияние на външни фактори (вирусни инфекции като Epstein-Barr virus (EBV), HTLV-1, HIV, хепатит С вирус (HCV) и др), се отключва болестен процес.
При синдрома на Сьогрен слюнчените и слъзните жлези се увреждат от хроничен автоимунен процес, при който собствената имунна система атакува епителните клетки на жлезните каналчета. Затова болестта често се определя като „епителитропно автоимунно заболяване“ – възпалението започва именно в каналчетата, където Т- и В-лимфоцити се натрупват и предизвикват увреждане. Епителните клетки не са просто жертви на атаката – те участват активно, отделяйки вещества (като BAFF и интерферон-гама), които поддържат възпалението и стимулират B-клетъчната активност.
С течение на времето възпалителният инфилтрат обхваща и жлезните ацинуси, които постепенно атрофират и се заместват от лимфоцити и фиброзна тъкан. Това води до загуба на секреторната функция – намалена слюнка и сълзи, сухота в устата и очите, а при по-тежки случаи и до уголемяване на паротидните жлези. В хроничната фаза често се образуват лимфоидни фоликули, понякога с герминативни центрове – белег на активна В-клетъчна стимулация и риск от лимфопролиферативни усложнения.
Клинична картина на синдром на Сьогрен
Сух (сика) синдром.
Трябва да се отбележи, че повечето пациенти със сух синдром нямат синдром на Сьогрен. 1/3 от лицата в напреднала възраст имат сух синдром – често следствие на медикаменти (антидепресанти, антихолинергици, бета-блокери, диуретици, антихистамини) и атрофия на екзокринните жлези. Тревожността, употребата на хормон-заместваща терапия също се свързват със сухота.
При синдрома на Сьогрен сика синдромът може да се прояви с:
- сухота в очите (ксерофталмия) и устата (ксеростомия)
- по-чести кариеси, често с атипична локализация
- сухота по кожата, половите органи
- чести хейлити и орални гъбичкови инфекции
- затруднение при продължителен говор и преглъщане на храна
- нарушение във вкуса
Кожни прояви
- палпируема пурпура
- сухота
- сърбеж
- еритема ануларе
- синдром на Рейно (побеляване, посиняване на пръстите на ръцете)
Бели дробове и горни дихателни пътища
- суха кашлица (ксеротрахея)
- интерстициална белодробна болест (често лека)
Мускулоскелетни прояви
- болка и/или оток по ставите (артралгии, артрит)
Бъбречни прояви
- интерстициален нефрит водещ до бъбречно-каменна болест, остеомалация, нефрогенен безвкусен диабет, хипокалиемия
Неврологични прояви
- засягане на гръбначния мозък (миелопатия)
- когнитивни нарушения
- периферна полиневропатия
Други прояви: перикардит, автономна дифункция, дисфагия, малабсорбция следствие на нарушена функция на панкреаса. При бременни с положителни антитела Ro/La (SSA/SSB) има повишен риск от конгенитален сърдечен блок на плода, което изисква по-често мониториране. Пациентите с първичен синдром на Сьогрен трябва да се проследяват за развитието на лимфом.
Диагноза
Диагнозата се поставя въз основа на данни от:
- разпит и преглед на пациента
- имунологични изследвания – при пациентите със синдром на Сьогрен най-често са позитивни анти-Ro (SSA) и анти-La (SSB) антитела, както и други антитела, особено ако има припокриване с друго автоимунно заболяване
- измерване на слъзна и слюнчена секреция
- ехография на слюнчени жлези
- сиалография/сцинтиграфия на слюнчени жлези
- биопсия
Роля на ехографията на слюнчени жлези
Съществуват убедителни доказателства в подкрепа на използването на ултразвук на слюнчените жлези (SGUS) като неинвазивен, чувствителен и специфичен метод за диагностика на синдрома на Сьогрен. SGUS показва висока диагностична точност, като чувствителността обикновено варира между 67–90%, а специфичността – между 75–95%, в зависимост от използваната оценъчна система и изследваната популация.
Ехографските находки при SGUS корелират добре с хистопатологичните промени в биопсиите на малките слюнчени жлези, както и със серологичните маркери – anti-SSA/Ro и anti-SSB/La. Методът е по-чувствителен, но по-малко специфичен от биопсия на малки слюнчени жлези (от устната), което го прави особено полезен като първоначален диагностичен тест.
Отрицателните резултати от SGUS могат да спестят ненужни биопсии, особено при пациенти, отрицателни за anti-SSA антитела. Освен това, SGUS е приложим и при вторичен синдром на Сьогрен, като демонстрира сходна диагностична ефективност с тази при първичната форма на заболяването.
Антитела срещу SSA (Ro) и SSB (La)
Антителата срещу Ro/La се наблюдват при около 50% от лицата със синдром на Сьогрен (75% при първичен и широки граници при вторичен). Липсата им не елиминира диагнозата.
Анти-SSA/Ro се наблюдават при около 50% от пациентите със системен лупус еритеметозус и понякога – при здрави лица. Наличието им само по себе си не може да се използва за поставяне на диагноза синдром на Сьогрен.
Анти-SSB/La се наблюдават при 40-50% от пациентите с първичен с-м на Сьогрен и 15% от пациентите със СЛЕ. Наличието им самостоятелно без анти-SSA/Ro е рядко. Наблюдавано е при пациенти с първичен билиарен холангит или автоимунен хепатит.
Нивата на антителата anti-Ro (anti-SSA) и anti-La (anti-SSB) са свързани с активността на заболяването при много пациенти. По-високите титри на тези антитела корелират с маркери на B-клетъчна активация – като повишени стойности на BAFF, гама-глобулини, бета-2 микроглобулин и ревматоиден фактор, които сами по себе си се асоциират с по-висока активност на болестта и по-чести системни прояви.
Флуктуациите в нивата на anti-Ro и anti-La антителата могат да съвпадат с промени в клиничната активност при част от пациентите, което предполага, че тези автоантитела отразяват патогенетичните процеси и динамиката на заболяването. Въпреки това, макар нивата на антителата да се свързват с активността и тежестта на болестта, те не се използват рутинно като директни биомаркери за проследяване в клиничната практика – съгласно препоръките на ACR/EULAR.
Налчието на anti-Ro (SSA) и anti-La (SSB) антитела при синдрома на Сьогрен се свързва с по-тежък фенотип на заболяването, по-чести извънжлезни прояви и повишен риск от лимфом в сравнение с пациентите без антитела. Позитивните пациенти обикновено имат по-ранно начало на болестта, по-изразена жлезна дисфункция и по-висока честота на системни симптоми като увеличени паротидни жлези, артрит, левкопения, хипергамаглобулинемия и позитивен ревматоиден фактор.
Комбинираната („тройна“) позитивност за anti-Ro52, anti-Ro60 и anti-La/SSB се асоциира с най-тежко засягане – както на жлезите, така и системно – и с лабораторни белези на B-клетъчна хиперактивност.
По отношение на риска от лимфом, наличието на anti-Ro/SSA и anti-La/SSB се свързва с по-чести лимфопролиферативни прояви и по-висок риск от развитие на лимфом в сравнение със серонегативните пациенти. Все пак, самите антитела не са независим предиктор за лимфом – рискът се определя по-силно от други клинични и лабораторни фактори като персистиращо подуване на паротидните жлези, пурпура, ниски нива на комплемент и криоглобулинемия.
В обобщение: позитивността за anti-Ro/SSA и anti-La/SSB при синдрома на Сьогрен означава по-тежко протичане, по-широко системно засягане и по-висок риск от лимфом, но антителата сами по себе си не са най-силните независими предиктори за това усложнение в сравнение с други клинични и серологични белези.
Сцинтиграфия на слюнчени жлези при Сьогрен
Сцинтиграфията на слюнчените жлези е неинвазивен функционален образен метод, който оценява натрупването и екскрецията на радиоактивни маркери от големите слюнчени жлези. Тя може да подпомогне диагнозата на синдрома на Сьогрен, като демонстрира намалена жлезна функция.
Количествените и полуколичествените параметри – като максимално натрупване, фракция на екскреция и орални активностни индекси – обикновено са понижени при пациенти със синдром на Сьогрен, като тези отклонения корелират с промените от биопсията и степента на жлезно засягане. Сцинтиграфията е чувствителна за откриване на функционални нарушения на слюнчените жлези и може обективно да оцени тежестта на ксеростомията при това заболяване.
Въпреки това, промените, наблюдавани при сцинтиграфия, не са специфични за синдрома на Сьогрен. Подобни находки – като намалено натрупване и екскреция – могат да се видят и при други състояния, водещи до дисфункция на слюнчените жлези, включително радиационно индуциран сиаладенит, хроничен сиаладенит, саркоидоза и други причини за ксеростомия.
Диагностичната точност на сцинтиграфията при синдрома на Сьогрен е умерена, като чувствителността и специфичността варират в зависимост от използваните параметри и системни за оценка, и не е достатъчна сама по себе си, за да отличи това заболяване от други причини за увреждане на слюнчените жлези.
Ядрено-магнитен резонанс при синдром на Сьогрен
Ядрено-магнитният резонанс (ЯМР) има допълваща роля в диагностиката на синдрома на Сьогрен, като позволява откриването на характерни структурни и функционални промени в големите слюнчени жлези.
ЯМР – включително конвенционални секвенции, MR сиалография, както и по-нови техники като дифузия (DWI) и T1ρ картографиране – може да визуализира промени като:
-
множество зони с висок сигнал (пунктатна сиалектазия),
-
нехомогенен сигнал,
-
жлезна атрофия,
-
мастна инфилтрация.
Тези находки са високо подозрителни за синдром на Сьогрен, особено когато се засягат паротидните и подчелюстните жлези.
ЯМР находките не са напълно специфични – възможно е частично припокриване с други форми на хроничен сиаладенит или жлезна дисфункция. Затова ЯМР е най-полезен, когато се интерпретира в контекста на клинични, серологични и хистопатологични данни, и е особено ценен при неясни случаи, за оценка на тежестта на заболяването и ранно откриване на усложнения, включително лимфом.
Сиалография
Сиалографията е образно изследване, което се използва за оценка на каналната система и функцията на слюнчените жлези — най-често паротидните и подчелюстните. При синдрома на Сьогрен тя има особено място, защото показва типични структурни промени, които отразяват степента на увреждане на жлезата.ю
В основния (главния) канал на жлезата се въвежда тънък катетър, през който се инжектира контрастно вещество, след което се прави рентгеново изображение. Контрастът запълва каналчетата и визуализира тяхната форма, проходимост и наличие на разширения (сиалектазии).
Класическата сиалография (с контраст и рентген) днес рядко се използва, защото е инвазивна и изисква проходимост на канала. Тя постепенно е заменена от MR сиалография и ултразвук, които са неинвазивни, по-безопасни и дават допълнителна информация за структурата и функцията на жлезата.
Измерване на слъзната и слюнчената секреция
-
Слюнчената секреция се измерва количествено (сиалометрия) — най-често чрез нестимулиран дебит.
-
Слъзната секреция се оценява с тест на Schirmer и оцветяване на роговицата.
Тези тестове са част от официалните диагностични критерии на ACR/EULAR, защото дават обективна оценка на жлезната хипофункция.
Тестът на Schirmer не е специфичен за диагнозата синдром на Сьогрен. Въпреки че резултат ≤ 5 mm за 5 минути представлява обективен и валидиран показател за сухота на очите и е включен в критериите на ACR-EULAR (2016) за класификация на синдрома, намалената слъзнa секреция може да се дължи и на други причини — като възрастово обусловен сух очен синдром, носене на контактни лещи, прием на медикаменти (напр. антихолинергици), както и на други автоимунни или възпалителни заболявания.
Тестът има умерена чувствителност и специфичност за синдрома на Сьогрен, но диагностичната му стойност нараства, когато се комбинира с други обективни показатели — например позитивни anti-SSA/Ro антитела, биопсия на малка слюнчена жлеза или други прояви на сухота. Американският колеж по ревматология (ACR) и Европейският алианс на ревматологичните асоциации (EULAR) включват теста на Schirmer като част от многопараметрична класификационна система, а не като самостоятелен диагностичен метод.
Лечение на синдром на Сьогрен
Не съществува дефинитивно лечение за синдрома на Сьогрен. Лечението на сухотата в очите и устата е най-често симптоматично:
Сухота в очите
- изкуствени сълзи и очни гелове
- локални кортикостероиди
- локални стимулатори на слъзната секреция
- локален циклоспорин А
- блокиране на изходите каналчетата, дрениращи слъзната секреция
Сухота в устата
- честа консумация на вода
- стимулиращи секрецията субстанции – напр. лимонов концентрат, дъвки
- изкуствена слюнка
- Pilocarpine или cevimeline (неналични в България)
- чести дентални прегледи и грижа за устната кухина
- противогъбични препарати при наличие на кандидоза и ангуларен хейлит
Артрит и засягане на вътрешни органи и системи: нервна система, бъбреци, бял дроб
- имуносупресори и имуномодулатори: системни кортикостероиди, метотрексат, хидроксихлороквин, лефлуномид, циклофосфамид и други
Вижте още:
Препоръки за лечение на синдром на Сьогрен (EULAR)
Ехография на слюнчени жлези при първичен синдром на Сьогрен
