Плакенил – масово изписван без научни доказателства

Hydroxychloroquine, известен още под търговските имена Plaquenil и MoriVid, представлява антималарийно средство, за което преди десетилетия е установено, че има имуномодулаторни свойства. Въпреки че има важна роля в терапията на някои заболявания, поради сравнително благоприятния си профил на безопасност това лекарство се изписва при редица състояния, за които липсват данни за ефективност.

В практиката си често срещам пациенти, при които Plaquenil е започнат за остеоартроза, неспецифични болки в ставите, положителни ANA или други автоантитела без убедителни данни за ревматично заболяване или като основна терапия на заболяване, при което ефектът му е слаб или недоказан.

Фактът, че едно лекарство обичайно се понася добре, не означава, че трябва да бъде използвано „за всеки случай“. Въпросът не е дали hydroxychloroquine е добро или лошо лекарство, а при кои пациенти действително има доказана полза.

Кои са основните показания на Плакенил в ревматологията?

Системният лупус еритематозус е най-важното и най-добре доказано ревматологично показание за hydroxychloroquine.

При лупус лекарството се препоръчва като базисна терапия при практически всички пациенти, освен ако няма противопоказание.  Актуалните препоръки на EULAR и ACR продължават да поставят hydroxychloroquine в основата на лечението на SLE, включително и по време на бременност.

Hydroxychloroquine намалява приблизително наполовина риска от повторна поява на вроден сърдечен блок при бременни жени с положителни anti-Ro/SSA антитела и се препоръчва за тази цел. Доказателствата обаче все още са ограничени и се основават основно на едно проспективно проучване без контролна група и на наблюдателни кохорти, а не на плацебо-контролирано рандомизирано проучване.

Най-добре установена е ролята на hydroxychloroquine за вторична профилактика – при жени, които вече са имали дете с вроден сърдечен блок. Потенциална полза за първична профилактика – при жени без предходно засегнато дете – е биологично правдоподобна, но е по-слабо доказана.

Hydroxychloroquine има установено място и при кожните форми на лупус.

При ревматоиден артрит ролята му е значително по-ограничена. Той може да бъде подходящ при някои пациенти с ниска активност на заболяването или като част от комбинирана терапия, но не трябва да се разглежда като равностоен на methotrexate при по-активен ревматоиден артрит.

При антифосфолипиден синдром hydroxychloroquine може да има допълваща роля при определени пациенти, особено в контекста на SLE и при някои трудни случаи на акушерски APS, но той не замества стандартната антитромботична терапия. Доказателствата тук са значително по-ограничени от тези при лупус.

При синдром на Сьогрен лекарството също продължава да се използва при избрани пациенти, най-вече при чести възпалителни ставни оплаквания. Това обаче е област, в която клиничните доказателства са далеч по-слаби.

Hydroxychloroquine е добре утвърден стероид-спестяващ медикамент от първа линия при уртикариален васкулит, особено при хипокомплементемичните форми – HUV/HUVS. Наблюдателните данни показват ефективност, сравнима със системните кортикостероиди, но при значително по-благоприятен профил на безопасност при продължително лечение.

Лекарството не води до излекуване, а доказателствата се основават изцяло на ретроспективни серии и отделни клинични случаи, без рандомизирани контролирани проучвания. Обобщените данни показват, че приблизително 57% от пациентите с уртикариален васкулит се повлияват, а hydroxychloroquine е сред предпочитаните имуномодулиращи средства в скорошен експертен консенсусен алгоритъм.

За кои състояния Плакенил често се изписва без достатъчно подкрепящи доказателства?

Остеоартроза – убедителни данни за липса на ефект

При остеоартроза hydroxychloroquine не показва клинично значима ефективност. Това е особено добре проучено при остеоартрозата на ръцете, включително при възпалителни и ерозивни форми, при които на теория противовъзпалителното лечение би имало най-голям шанс да действа.

В британското проучване HERO 248 пациенти със симптоматична и рентгенографски доказана остеоартроза на ръцете получавали hydroxychloroquine 200-400 mg дневно или плацебо в продължение на 12 месеца. След 6 месеца средната болка била практически еднаква – 5.66 точки при hydroxychloroquine срещу 5.49 при плацебо. Не били установени разлики и във функцията, силата на захвата, качеството на живот или рентгенографската прогресия.

Особено интересен е фактът, че при около 94% от изследваните пациенти се установявал синовит при ултразвуково изследване, но дори наличието на синовит не предсказало по-добър отговор към hydroxychloroquine. Това е важен аргумент срещу идеята, че наличието на някакъв възпалителен компонент при остеоартроза автоматично означава, че Plaquenil ще бъде ефективен.

Подобни резултати показва и нидерландско рандомизирано проучване при 196 пациенти. След 24 седмици нямало значима разлика в болката между hydroxychloroquine и плацебо, както и в показателите за функция.

Проучването OA-TREAT, насочено специално към възпалителна и ерозивна остеоартроза на ръцете, също не установява полза за болката, функцията или рентгенографската прогресия след 52 седмици.

Систематичен преглед и метаанализ на шест рандомизирани проучвания с общо 842 пациенти стига до същия извод – hydroxychloroquine не води до клинично значимо намаляване на болката или подобряване на функцията при остеоартроза на ръцете или коленете.

Затова препоръките на American College of Rheumatology/Arthritis Foundation категорично препоръчват да не се използва hydroxychloroquine при остеоартроза на ръцете, коляното или тазобедрената става.

С други думи – при остеоартроза не става въпрос просто за „недостатъчно проучено“ лечение. Имаме контролирани проучвания, които активно са търсили ефект и не са го установили.

Положителни антитела без доказано ревматично заболяване

Друга ситуация, която често виждам, е назначаването на Plaquenil заради положителни ANA, anti-CCP или други автоантитела, без пациентът да има достатъчно клинични прояви за конкретно ревматично заболяване.

Положителното автоантитяло само по себе си не е диагноза и не представлява автоматично показание за лечение.

Разбира се, определени антитела могат да показват повишен бъдещ риск и пациентът да се нуждае от проследяване. От това обаче не следва, че превантивното лечение с hydroxychloroquine предотвратява развитието на заболяването.

В проучването SMILE били проследени пациенти с положителни ANA и непълен лупус – тоест ANA плюс още една или две характеристики, свързани със SLE, но без класифицируем лупус. Общо 180 пациенти били анализирани след рандомизация към hydroxychloroquine или плацебо. За 24 месеца hydroxychloroquine не намалил вероятността от натрупване на нови критерии или развитие на SLE.

Още по-показателно е проучването StopRA при хора с anti-CCP3 ≥2 пъти над горната граница на нормата, но без клиничен ревматоиден артрит. Участниците получавали hydroxychloroquine или плацебо за една година и били проследени до 36 месеца.

Клиничен ревматоиден артрит се развил при 30.4% от лекуваните с hydroxychloroquine и 32.9% от получавалите плацебо. Разликата не била статистически значима. Не била установена полза и по отношение на развитието на възпалителен артрит или ставните симптоми.

През 2026 г. излязоха и резултатите от проучване при серопозитивен палиндромен ревматизъм. За 24 месеца ревматоиден артрит се развил при 50% от пациентите на hydroxychloroquine срещу 20.6% при лекуваните с abatacept. Това не означава, че abatacept трябва рутинно да се използва за профилактика, но показва колко несигурна е идеята hydroxychloroquine да се приема като универсална „защита“ срещу бъдещ ревматоиден артрит.

За хора само с положителни ANCA, миозит-специфични или системносклерозни антитела, но без съответното заболяване, няма рандомизирани данни, че Plaquenil предотвратява бъдещото му развитие.

Следователно подходът при положителни автоантитела трябва да бъде оценка на клиничната картина и проследяване на риска, а не автоматично лечение на лабораторния резултат.

Като основна терапия при ревматоиден артрит – има ефект, но е сравнително слаб

При ревматоидния артрит ситуацията е различна от тази при остеоартрозата. Hydroxychloroquine има доказана активност, затова не е правилно да се казва, че не действа при RA. Проблемът е друг – ефектът му като самостоятелна терапия е сравнително слаб до умерен.

Според препоръките на ACR hydroxychloroquine може да бъде разумен първоначален избор при някои пациенти с ниска активност на ревматоидния артрит, главно заради добрата поносимост и профила на безопасност. При умерено или високо активна болест обаче methotrexate е категорично предпочитан.

Актуалните препоръки на EULAR от 2025 г. са още по-показателни. При новодиагностициран RA methotrexate трябва да бъде част от първата лечебна стратегия, а при противопоказание се обсъждат leflunomide или sulfasalazine. Hydroxychloroquine вече не заема централно място в основния терапевтичен алгоритъм.

Това е особено важно при пациенти с активен полиартрит, високи възпалителни показатели, ерозии, високи титри на RF/anti-CCP или други фактори за неблагоприятна прогноза. При такъв пациент Plaquenil като единствено лечение може просто да бъде недостатъчно силна терапия.

Къде все пак има място при RA?

Най-убедителна е ролята му като част от комбинирана конвенционална терапия.

Класическата тройна комбинация methotrexate + sulfasalazine + hydroxychloroquine е добре проучена. В проучването RACAT при 353 пациенти с недостатъчен отговор към methotrexate тази комбинация не била по-лоша по отношение на клиничния ефект от etanercept + methotrexate. Не били установени значими разлики и в рентгенографската прогресия или големите нежелани събития.

Има и фармакокинетични данни, че hydroxychloroquine може да увеличи общата експозиция към methotrexate и да промени неговата максимална концентрация. Това е една от възможните причини комбинацията да бъде по-ефективна от самостоятелния hydroxychloroquine, но тези данни сами по себе си не са основание лекарството да се добавя рутинно към всеки пациент на methotrexate.

Следователно Plaquenil има място при RA, но правилният пациент и правилната комбинация имат значение. Лечението на активен ревматоиден артрит само с hydroxychloroquine не трябва да се избира единствено защото лекарството се възприема като „по-безопасно“.

Синдром на Сьогрен – лабораторен ефект, но ограничена клинична полза

Hydroxychloroquine се използва много често при синдром на Сьогрен, но доказателствата са значително по-неубедителни от тези при лупус.

В ключовото рандомизирано проучване JOQUER 120 пациенти получавали 400 mg hydroxychloroquine дневно или плацебо за 24 седмици.

Основната цел била поне 30% подобрение в два от три симптома – сухота, болка и умора. Тя била постигната при 17.9% от пациентите на hydroxychloroquine и 17.2% от пациентите на плацебо – практически идентичен резултат. Полза не била установена и сред пациентите с anti-SSA, високи IgG или системни прояви.

Интересното е, че лекарството действително повлиява някои биологични механизми – намалява интерфероновата сигнатура, СУЕ и нивата на някои имуноглобулини – но това не се превръща в убедително клинично подобрение.

Въпреки това EULAR допуска hydroxychloroquine да бъде обмислян при някои пациенти с чести възпалителни ставни болки, отчитайки ограничените алтернативи и сравнително благоприятния профил на безопасност. Това е много по-различно от твърдението, че Plaquenil е основна терапия на синдрома на Сьогрен.

Полимиозит и дерматомиозит – може да помогне на кожата, но не лекува миозита

При дерматомиозит hydroxychloroquine има сравнително специфична ниша – кожните прояви.

Антималариците традиционно се използват при кожен и амиопатичен дерматомиозит и при част от пациентите могат да намалят кожната активност. Те обаче нямат доказан съществен ефект върху самото мускулно възпаление и мускулната слабост.

Дори при кожното заболяване ефектът не е универсален. В една добре характеризирана кохорта с кожен дерматомиозит само около една четвърт от пациентите останали успешно само на hydroxychloroquine, докато повечето се нуждаели от допълнително лечение.

При дерматомиозит трябва да се има предвид и относително високата честота на кожни лекарствени реакции. В класическо сравнително проучване такива реакции били наблюдавани при около 31% от пациентите.

Следователно при пациент с истински активен миозит Plaquenil не трябва да се използва като основна терапия с очакване да контролира мускулното заболяване.

Системна склероза – няма доказана болест-модифицираща полза

При системна склероза hydroxychloroquine понякога се използва off-label, най-често за ставни оплаквания.

Доказателствата обаче са слаби. Анализ на голямата EUSTAR база включва 468 пациенти със системна склероза, лекувани с hydroxychloroquine. След съпоставяне с подходящи контроли употребата му не била свързана с подобрение във функционалния индекс HAQ-DI или функцията на ръцете по Cochin Hand Function Scale.

Няма убедителни рандомизирани данни, че hydroxychloroquine повлиява основните процеси при системната склероза – фиброзата, интерстициалната белодробна болест или съдовото увреждане.

ANCA-васкулити – Plaquenil не е стандартно лечение

Hydroxychloroquine няма утвърдена роля при грануломатоза с полиангиит, микроскопски полиангиит или другите ANCA-асоциирани васкулити.

Било започнато рандомизираното плацебо-контролирано проучване HAVEN, което трябвало да оцени добавянето на hydroxychloroquine към стандартната терапия при не-тежък ANCA-васкулит. Проучването обаче е прекратено предсрочно поради недостатъчно набиране на участници и към момента няма резултат от рандомизирано изследване, който да установява клинична полза.

Следователно Plaquenil не е стандартна болест-модифицираща терапия при ANCA-васкулит.

„Безопасно лекарство“ не означава „лекарство без риск“

Една от причините hydroxychloroquine да се изписва толкова лесно е репутацията му на сравнително безопасно лекарство. И действително, в сравнение с много други имуносупресивни терапии профилът му на безопасност е добър.

Но това все пак е лекарствен продукт с потенциално сериозни нежелани реакции.

Най-честите са стомашно-чревните – гадене, повръщане, диария и коремна болка. Възможни са също намален апетит и загуба на тегло.

Други възможни нежелани реакции включват:

• кожни обриви, сърбеж, фоточувствителност, косопад, хиперпигментация и влошаване на псориазис; много рядко могат да настъпят тежки кожни реакции като DRESS, Stevens-Johnson синдром и токсична епидермална некролиза;
• ретинална токсичност, която е най-важното необратимо усложнение при продължително лечение;
• проксимална миопатия и нарушения в нервната проводимост;
• главоболие, замайване и рядко по-тежки неврологични или психични нежелани реакции;
• анемия, левкопения, тромбоцитопения и други нарушения на кръвотворенето;
• хипогликемия;
• чернодробно увреждане;
• рядко, но потенциално сериозно сърдечно увреждане – кардиомиопатия, сърдечна недостатъчност, удължаване на QT интервала и камерни аритмии.

Ретиналната токсичност остава най-важният дългосрочен риск

Рискът от ретинопатия зависи основно от дневната доза, продължителността на лечението и индивидуалните рискови фактори.

Актуалните препоръки на American Academy of Ophthalmology от 2025 г. запазват максималната препоръчителна доза ≤5 mg/kg дневно спрямо реалното телесно тегло. Рискът е по-висок при бъбречно заболяване, едновременно лечение с tamoxifen, по-продължително лечение и по-напреднала възраст при започване на терапията.

Препоръчва се базов офталмологичен преглед близо до началото на терапията, включително OCT и фундусна автофлуоресценция. При пациенти без допълнителни рискови фактори ежегодният скрининг може да бъде отложен през първите 5 години, но след това трябва да се провежда редовно. При повишен риск проследяването започва по-рано.

Това означава, че дори пациентът никога да не получи нежелана реакция, една ненужна терапия с Plaquenil води до години прием на медикамент, контролни прегледи и потенциален риск без доказана полза.

Защо тогава Plaquenil се изписва толкова лесно?

Една от причините е напълно разбираема – hydroxychloroquine е познато лекарство, обикновено се понася добре и не носи непосредствените рискове на много от по-силните имуносупресори.

Друг фактор е диагностичната несигурност. Ревматологията е пълна със ситуации като положителни ANA, неспецифични болки в ставите, леко понижен комплемент или гранични автоантитела, при които пациентът не отговаря на критериите за конкретно заболяване.

В тази ситуация е изкушаващо да се предпише Plaquenil с логиката: „Може би започва автоимунно заболяване, а това лекарство поне е сравнително безопасно.“

Това понякога се превръща във форма на дефанзивна медицина.

Дефанзивна медицина означава назначаване на изследване или лечение не толкова защото има доказана очаквана полза за пациента, а защото лекарят иска да намали риска да пропусне заболяване или да остане с усещането, че „не е направил нищо“.

В случая с Plaquenil това може да означава лечение на положително антитяло вместо лечение на заболяване.

Но наличието на диагностична несигурност не превръща терапията без доказана ефективност в добра профилактика. Понякога правилното поведение е именно наблюдение, повторна клинична оценка и лечение едва когато има конкретно заболяване или ясна терапевтична цел.

В заключение

Plaquenil е важно лекарство в ревматологията, но ролята му е сравнително нишова.

Най-силни и убедителни са доказателствата при системен и кожен лупус. Hydroxychloroquine може да има допълваща роля при определени пациенти с антифосфолипиден синдром, при нискоактивен ревматоиден артрит и като част от комбинирана терапия, както и при определени кожни или ставни прояви на други системни заболявания.

Това обаче не го прави универсално средство за „автоимунитет“.

Не е доказано, че лекува остеоартроза. Не е доказано, че предотвратява развитието на лупус или ревматоиден артрит само защото пациентът има положителни антитела. Не е достатъчно силна основна терапия за повечето пациенти с активен ревматоиден артрит. Няма доказана болест-модифицираща роля при системна склероза или ANCA-васкулит и не лекува мускулното възпаление при дерматомиозит.

Затова въпросът преди започване на Plaquenil не трябва да бъде само „може ли да навреди?“, а преди всичко „имаме ли доказателства, че ще помогне на този конкретен пациент?“

Добрата поносимост е предимство на едно ефективно лечение. Тя не е основание сама по себе си да лекуваме състояние, за което ефективност не е доказана.