Три смъртни случая при пациенти, получавали експериментална CAR-T клетъчна терапия за автоимунни заболявания, доведоха до временно спиране на няколко клинични проучвания. Случаите повдигат въпроси относно безопасността на този обещаващ терапевтичен подход, който през последните години показва впечатляващи резултати при системен лупус еритематозус, системна склероза и други тежки автоимунни заболявания.
На 24 август 2026 г. фармацевтичната компания Novartis обяви спирането на осем клинични проучвания фаза 1/2 и 2 с експерименталния CD19-насочен CAR-T продукт rap-cel.
Проучванията включват пациенти с ревматоиден артрит, системен лупус еритематозус, лупусен нефрит, системна склероза и синдром на Сьогрен.
Причината е развитието на три фатални случая на синдром, подобен на хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, асоцииран с имунни ефекторни клетки (IEC-HS).
Впоследствие Bristol Myers Squibb също обяви доброволно временно спиране на проучванията със своя CAR-T продукт zola-cel като предпазна мярка.
Защо CAR-T терапията предизвиква толкова голям интерес?
CAR-T терапията използва генетично модифицирани Т-лимфоцити, които разпознават и унищожават определени клетки на имунната система, най-често CD19-положителните В-лимфоцити.
Първоначално разработена за лечение на хематологични злокачествени заболявания, през последните години технологията демонстрира обещаващи резултати при тежки, резистентни на лечение автоимунни заболявания.
През януари 2026 г. в Nature Medicine е публикувано проучване с 24 пациенти, получили еднократна инфузия на CAR-T продукта zorpo-cel.
В него участвали 10 пациенти със системен лупус еритематозус, девет със системна склероза и петима с идиопатични възпалителни миопатии.
Резултатите били обнадеждаващи:
- 9 от 10 пациенти с лупус постигнали ремисия.
- Всички девет пациенти със системна склероза били без прогресия на заболяването.
- Четирима от петимата пациенти с възпалителни миопатии постигнали умерен или значителен терапевтичен отговор.
Общо 22 от 24 пациенти постигнали предварително определените критерии за ефективност.
Синдромът на освобождаване на цитокини (CRS) бил с умерена тежест, а невротоксичност, асоциирана с имунни ефекторни клетки (ICANS), не била наблюдавана.
Важно е да се уточни, че zorpo-cel е различен продукт и не е част от временно спряните проучвания.
Какво представлява опасното усложнение IEC-HS?
IEC-HS е тежка патологична възпалителна реакция, която наподобява вторична хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (HLH) или синдром на макрофагална активация (MAS).
Усложнението е познато при лечението с CAR-T клетки в онкологията, но сега привлича вниманието и на специалистите по автоимунни заболявания.
IEC-HS може да се появи самостоятелно или в хода на синдрома на освобождаване на цитокини (CRS), но представлява отделно клинично състояние.
При CRS настъпва масивно освобождаване на възпалителни медиатори, включително IL-6, IL-10 и TNF-α, вследствие на активирането на CAR-T клетките.
При IEC-HS се развива патологична взаимна активация между CAR-T клетките и макрофагите, която може да доведе до неконтролирано системно възпаление.
Съществува и времева разлика между двете усложнения. CRS обикновено достига максимална тежест през първата седмица след инфузията, докато IEC-HS често се развива по-късно, включително след отзвучаване на CRS.
Проучване, публикувано през май 2026 г., анализирало 301 пациенти с хематологични злокачествени заболявания, лекувани с CAR-T терапия.
IEC-HS бил установен при 14 пациенти (4,7%), като усложнението се развило средно по отношение на медианата 10 дни след инфузията.
Според проф. Georg Schett от Университета в Ерланген, Германия, IEC-HS е рядко усложнение и засега няма убедителни данни, че рискът е по-висок при автоимунни заболявания в сравнение с онкологичните пациенти.
Защо се стига до толкова тежка имунна реакция?
Точните причини за фаталните случаи все още не са установени.
Една от обсъжданите хипотези е свързана с използването на ускорени производствени технологии за CAR-T клетки.
Както Novartis, така и Bristol Myers Squibb разработват продукти, при които времето за производство е значително съкратено.
Според проф. Schett тези технологии могат да доведат до по-интензивно размножаване на CAR-T клетките в организма на пациента, вместо част от клетъчната експанзия да протича предварително в лабораторни условия.
Това потенциално може да предизвика по-силна възпалителна реакция.
Експертите обаче предупреждават, че все още няма доказателства, че именно ускореното производство е причинило трите смъртни случая.
Възможно е значение да имат и други фактори:
- Дозата на приложените CAR-T клетки.
- Степента на тяхната активация и размножаване след инфузията.
- Активността на основното автоимунно заболяване.
- Съпътстващи инфекции или вирусна реактивация.
- Предходно имуносупресивно лечение.
- Индивидуални генетични особености.
Според д-р Daniel Lee от Университета на Вирджиния основният проблем е, че след инфузията размножаването и активността на CAR-T клетките трудно могат да бъдат контролирани.
При прекомерна активация се стимулират и други компоненти на имунната система, особено макрофагите, което може да поддържа и усилва възпалителния процес.
Какво трябва да се промени в клиничните проучвания?
Специалистите подчертават необходимостта от по-внимателен подбор на пациентите, оптимизиране на дозите и подобряване на наблюдението след инфузията.
Според проф. Schett трябва да се прави разграничение между онкологичните и автоимунните заболявания.
При някои бързо прогресиращи злокачествени заболявания краткото време за производство на CAR-T клетките може да бъде жизненоважно.
При автоимунните заболявания обикновено съществува по-голяма възможност за планиране на лечението, което позволява приоритет да се даде на безопасността.
Обсъждат се няколко възможни промени, включително използване на по-ниски клетъчни дози, модифициране на производствения процес и по-стриктни критерии за включване в проучванията.
Особено внимание трябва да се отделя на пациенти с висока възпалителна активност, повишена температура или съмнение за инфекция.
Специалистите подчертават също необходимостта от тясно сътрудничество между ревматолози, хематолози и експерти по клетъчни терапии, тъй като ранното разпознаване на IEC-HS и своевременното имуносупресивно лечение могат да бъдат решаващи.
Какво означава това за бъдещето на CAR-T терапията?
Трите смъртни случая представляват сериозен проблем за развитието на CAR-T терапиите при автоимунни заболявания, но според експертите не са основание подходът да бъде изоставен.
Първоначалните резултати при тежък лупус, системна склероза и възпалителни миопатии показват потенциал за продължителен контрол на заболяването след еднократно приложение.
Същевременно фаталните усложнения напомнят, че CAR-T терапията представлява сложна клетъчна интервенция, която може да предизвика тежки и трудно предвидими имунни реакции.
Основното предизвикателство е да се запази високата терапевтична ефективност, като същевременно се намали рискът от животозастрашаваща токсичност.
За тази цел са необходими допълнителни данни за причините за IEC-HS, по-прецизен подбор на пациентите и оптимизиране на производството и дозировката на CAR-T продуктите.
Източник: Medscape Medical News. Autoimmune Researchers Seek Answers After Deaths in CAR T-Cell Trials, 2026 г. Допълнителни научни публикации в Nature Medicine и Cancers, 2026 г.
