Синдром на Сьогрен – нови лекарства на хоризонта

Синдромът на Сьогрен е хронично системно автоимунно заболяване, при което имунната система атакува предимно слъзните и слюнчените жлези. Най-характерните прояви са сухота в очите и устата, но заболяването може да засегне също ставите, кожата, белите дробове, бъбреците, периферната и централната нервна система. Част от пациентите имат изразена умора, дифузна болка и повишен риск от развитие на лимфом.

В Европейския съюз и САЩ все още няма одобрена терапия, която специфично да модифицира протичането на синдрома на Сьогрен. Сухотата в очите и устата се лекува предимно симптоматично, а терапията на системните прояви се определя според засегнатите органи и често се основава на опита от други системни автоимунни заболявания.

През последните години обаче се разработват редица нови молекули, насочени към B-клетките, BAFF/APRIL системата, взаимодействието между CD40 и CD40L, FcRn, Bruton тирозин киназата и други ключови имунологични механизми. Няколко от тях вече показват положителни резултати във фаза 2 и фаза 3 на клиничните изпитвания.

През юни 2026 г. Китай одобрява telitacicept за лечение на възрастни с активен синдром на Сьогрен и ESSDAI ≥5, получаващи конвенционална терапия. Това е първото регулаторно одобрение на лекарство, насочено специфично към заболяването.

Лекарства с положителни резултати от клинични изпитвания

Ianalumab

Ianalumab е блокер на рецептора за BAFF, който едновременно предизвиква изчерпване на B-клетките чрез антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност. Това е първата молекула, която постига положителни резултати в две големи глобални проучвания фаза 3, показвайки значимо подобрение на системната активност на заболяването.

Ianalumab е сред най-напредналите кандидати в терапевтичния спектър и понастоящем се оценява от регулаторните институции.

Iscalimab

Iscalimab е моноклонално антитяло срещу CD40. Лекарството показва положителни резултати както в първоначално proof-of-concept проучване, така и в голямото проучване TWINSS фаза 2b, включващо повече от 270 пациенти.

При болните с активни системни прояви е установено значимо подобрение на ESSDAI. Наблюдавана е и тенденция към подобрение на ESSPRI, който отразява оценяваните от пациента сухота, умора и болка.

Dazodalibep

Dazodalibep е антагонист на CD40 ligand. В проучване фаза 2 молекулата подобрява както системната активност, измерена чрез ESSDAI, така и съобщаваните от пациентите симптоми, измерени чрез ESSPRI.

Особено интересен е ефектът при пациенти с изразена сухота, умора и болка, но без висока системна активност. Това е група, при която много от останалите клинични изпитвания трудно показват убедителен терапевтичен ефект.

Telitacicept

Telitacicept е двоен инхибитор на BAFF и APRIL. Лекарството показва положителни резултати във фаза 2, с намаляване на ESSDAI, умората и серумните нива на имуноглобулините.

Впоследствие положителните резултати са потвърдени в голямо проучване фаза 3 в Китай. Telitacicept е първото лекарство, получило регулаторно одобрение специално за синдрома на Сьогрен, макар към момента това одобрение да е ограничено до Китай. Паралелно се провежда глобална програма фаза 3.

Remibrutinib

Remibrutinib е перорален селективен инхибитор на Bruton тирозин киназата, или BTK. В рандомизирано проучване фаза 2 той води до значимо намаляване на ESSDAI в сравнение с плацебо.

Предимство на този подход е пероралното приложение. Необходими са обаче по-големи проучвания, за да се установят трайността на ефекта и дългосрочната безопасност.

Нискодозов IL-2

Нискодозовият интерлевкин 2 има за цел да увеличи броя и активността на регулаторните T-клетки и по този начин да възстанови част от нарушения имунологичен баланс.

В малко рандомизирано проучване фаза 2 терапията подобрява ESSDAI, ESSPRI и някои показатели за качество на живот. Резултатите са обещаващи, но трябва да бъдат потвърдени в по-големи и международни проучвания.

Нови механизми в процес на изследване

Nipocalimab

Nipocalimab блокира неонаталния Fc рецептор, или FcRn, и ускорява разграждането на циркулиращия IgG, включително на потенциално патогенните IgG автоантитела.

Проучването DAHLIAS фаза 2 е първото рандомизирано контролирано изпитване на FcRn антагонист при синдром на Сьогрен. Резултатите показват намаляване на активността на заболяването, а по-изразен ефект изглежда се наблюдава при пациенти с по-високи изходни нива на автоантитела и IgG. Разработването на молекулата продължава във фаза 3.

Сходен подход се изследва и с efgartigimod, който също намалява циркулиращия IgG чрез блокиране на FcRn.

Други потенциални терапии

В по-ранни фази се изследват:

• инхибитори на JAK-STAT сигналния път;
• TYK2 инхибитори;
• блокиране на интерферон тип I;
• инхибиране на ендозомните Toll-like рецептори;
• нови антитела срещу CD40 и CD40L;
• други BTK инхибитори.

CAR-T клетъчната терапия също се оценява експериментално при тежко и рефрактерно заболяване. Поради интензивността, рисковете и цената на този подход приложението му засега се ограничава до строго подбрани случаи и клинични изпитвания.

Ianalumab – най-напредналият глобален кандидат

Ianalumab, известен още като VAY736, е изцяло човешко моноклонално антитяло с двоен механизъм на действие. То блокира рецептора за BAFF и по този начин прекъсва сигналите, които подпомагат преживяемостта и активирането на B-клетките. Едновременно с това предизвиква изчерпване на B-клетките чрез усилена антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност.

Първоначално проучване фаза 2

В едноцентрово, двойносляпо рандомизирано проучване били включени 27 пациенти. Те получили еднократна интравенозна инфузия на ianalumab в доза 3 или 10 mg/kg или плацебо.

Лечението довело до бързо, изразено и продължително изчерпване на B-клетките. Наблюдавани били положителни тенденции по отношение на ESSDAI, ESSPRI, слюнчения поток, глобалната оценка на лекаря и пациента и показателите за умора.

Нежеланите реакции били ограничени предимно до леки или умерени инфузионни реакции.

Проучване фаза 2b за определяне на дозата

В ключовото проучване за определяне на дозата били включени 190 пациенти от 56 центъра в 19 държави. Участниците имали умерено до тежко заболяване с ESSDAI ≥6 и ESSPRI ≥5.

Пациентите получили подкожно ianalumab в доза 5 mg, 50 mg или 300 mg или плацебо веднъж на четири седмици в продължение на 24 седмици.

Първичната крайна цел била постигната. Установена била статистически значима връзка между дозата и намаляването на ESSDAI.

Най-голям ефект бил наблюдаван при дозата 300 mg. Коригираната спрямо плацебо промяна на ESSDAI била -1,92 точки. Трябва да се отбележи, че директното сравнение между групата с 300 mg и плацебо не достигнало конвенционална статистическа значимост, въпреки че общият анализ на дозовия отговор бил положителен.

Профилът на безопасност бил благоприятен и не се установило увеличение на инфекциите в сравнение с плацебо. Сериозни нежелани събития били регистрирани при трима пациенти.

Данни до 52-рата седмица

Пациентите, получавали 300 mg ianalumab, били повторно рандомизирани на 24-тата седмица да продължат лечението или да преминат към плацебо до 52-рата седмица.

При продължилите терапията ефикасността се запазила, като между 24-тата и 52-рата седмица били наблюдавани допълнителни подобрения:

• ESSDAI намалял с още 1,45 точки;
• ESSPRI намалял с 0,46 точки;
• глобалната оценка на пациента се подобрила с 4,69 точки;
• глобалната оценка на лекаря се подобрила с 6,86 точки.

Стимулираният слюнчен поток и нивата на автоантителата също показали числено подобрение в групата с 300 mg. Това е важно, тъй като възстановяването на функцията на слюнчените жлези е една от най-трудните за постигане терапевтични цели.

Профилът на безопасност останал благоприятен при проследяване до две години. Основният сигнал бил късно настъпила неутропения трета степен при трима пациенти, появила се между три и пет и половина месеца след последната доза. Случаите не били свързани с клинично изявени инфекции.

Резултати от фаза 3

Ianalumab е оценен в две глобални проучвания фаза 3 – NEPTUNUS-1 и NEPTUNUS-2.

В NEPTUNUS-1 били включени 275 пациенти, които получили подкожно ianalumab 300 mg веднъж месечно или плацебо.

В NEPTUNUS-2 били включени 504 пациенти, разпределени да получават ianalumab 300 mg веднъж месечно, веднъж на три месеца или плацебо.

И двете проучвания постигнали първичната си крайна цел, като месечното приложение на ianalumab довело до статистически значимо по-голямо намаляване на ESSDAI на 48-ата седмица в сравнение с плацебо. Подобрение се наблюдавало още от 16-ата седмица и се запазило до края на проследяването.

Наблюдавани били и числени подобрения в глобалната оценка на лекаря и пациента, честотата на ниска активност на заболяването, сухотата, болката, умората и стимулирания слюнчен поток. Не всички вторични крайни цели обаче достигнали статистическа значимост.

Честотата на общите и сериозните нежелани събития била сходна с тази при плацебо.

Ianalumab получава статут на пробивна терапия от Американската агенция по храните и лекарствата, а регулаторното му оценяване в САЩ и Европейския съюз продължава.

По какво ianalumab се различава от rituximab

Rituximab се свързва с CD20 и изчерпва B-клетките, но не блокира директно сигналите, предавани чрез BAFF.

След B-клетъчно изчерпване с rituximab нивата на BAFF могат парадоксално да се повишат. Предполага се, че това подпомага преживяемостта и повторното заселване на автореактивни B-клетъчни популации и може да е една от причините за непостоянната ефикасност на rituximab при синдрома на Сьогрен.

Ianalumab едновременно изчерпва B-клетките и блокира BAFF-R. Теоретично този двоен механизъм може да осигури по-пълно и продължително повлияване на патологичния B-клетъчен отговор.

Telitacicept – двойно блокиране на BAFF и APRIL

Telitacicept е слят протеин TACI-Fc, който едновременно неутрализира BAFF и APRIL. По този начин той се различава от ianalumab, който блокира BAFF-R, но не въздейства директно върху APRIL.

Ефикасност и безопасност във фаза 2

В рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза 2 били включени 42 пациенти с положителни anti-SSA антитела и ESSDAI ≥5.

Участниците получили подкожно telitacicept 160 mg, 240 mg или плацебо веднъж седмично в продължение на 24 седмици.

Дозата 160 mg постигнала първичната крайна цел. Коригираната спрямо плацебо промяна на ESSDAI била -4,3 точки.

При дозата 240 mg ефектът бил числено по-малък – -2,7 точки, като сравнението не достигнало статистическа значимост. Причината за този привидно обратен дозов отговор остава неясна и вероятно е повлияна от малкия брой пациенти.

И двете дози довели до значимо намаляване на умората и серумните нива на IgM, IgA и IgG в сравнение с плацебо.

В групите с telitacicept не били регистрирани сериозни нежелани събития.

Ефектът върху ESSDAI при 160 mg telitacicept бил числено по-голям от наблюдавания при 300 mg ianalumab във фаза 2b. Директно сравнение между двете лекарства обаче не е подходящо поради различията в броя на пациентите, изходната активност на заболяването, продължителността и дизайна на проучванията.

Проучване фаза 3 и първо регулаторно одобрение

В китайското проучване фаза 3 били включени 381 пациенти, които получили telitacicept 80 mg, telitacicept 160 mg или плацебо подкожно веднъж седмично в продължение на 48 седмици.

На 24-тата седмица средната промяна на ESSDAI била:

• -4,4 точки при telitacicept 160 mg;
• -3,0 точки при telitacicept 80 mg;
• -0,6 точки при плацебо.

Ефектът се запазил до 48-ата седмица, когато промяната на ESSDAI била съответно -4,6, -3,2 и -0,4 точки.

Подобрение от поне 3 точки на ESSDAI на 24-тата седмица било постигнато от 71,8% от пациентите, получавали 160 mg, 47,1% от получавалите 80 mg и 19,3% от групата с плацебо.

Въз основа на тези резултати през юни 2026 г. telitacicept е одобрен в Китай за възрастни пациенти с активен синдром на Сьогрен и ESSDAI ≥5 на фона на конвенционална терапия.

За получаване на одобрение в други държави се провежда отделна глобална програма фаза 3.

Telitacicept и ianalumab – сравнение на механизмите

Защо блокирането на APRIL може да бъде важно

Основната разлика между двете лекарства е блокирането на APRIL.

APRIL предава сигнали чрез рецепторите BCMA и TACI и е важен фактор за преживяемостта на дългоживеещите плазматични клетки. Именно тези клетки могат да поддържат продължителното производство на автоантитела.

Двойното блокиране на BAFF и APRIL с telitacicept следователно може да повлияе по-силно автоантитяло-продуциращия клетъчен компартмент. Това може да обясни по-широкото намаляване на имуноглобулините, включително на IgA и IgM.

Ianalumab комбинира блокиране на BAFF-R с директно изчерпване на циркулиращите B-клетки. Това осигурява по-непосредствен цитотоксичен ефект. Тъй като BAFF-R е слабо експресиран върху дългоживеещите плазматични клетки, въздействието върху вече установените автоантитяло-секретиращи клетки може да бъде по-ограничено.

Belimumab блокира само BAFF, без да въздейства върху APRIL и без да предизвиква директно изчерпване на B-клетките. Данните за него при синдрома на Сьогрен не показват убедителна самостоятелна ефикасност. Това подкрепя хипотезата, че блокирането само на BAFF може да не е достатъчно и че за клиничен ефект може да е необходимо едновременно блокиране на APRIL или директно изчерпване на B-клетките.

Как се лекува синдромът на Сьогрен в момента

Въпреки напредъка в клиничните изпитвания симптоматичното лечение остава основата на терапията за повечето пациенти извън Китай.

При сухота в очите се използват изкуствени сълзи, за предпочитане без консерванти при необходимост от често приложение. При умерено до тежко сухо око могат да се използват локални противовъзпалителни средства, включително капки с cyclosporine. При подходящи пациенти могат да бъдат обсъдени и други офталмологични интервенции.

При сухота в устата се препоръчват редовен прием на вода, заместители на слюнката, дъвки или бонбони без захар и стриктна профилактика на кариесите. При запазена остатъчна функция на слюнчените жлези може да се използва pilocarpine 5 mg четири пъти дневно. Cevimeline е друга възможност в държавите, в които е наличен.

Hydroxychloroquine често се използва при ставни и някои конституционални симптоми, въпреки че рандомизираните проучвания не показват убедителен ефект върху общия комплекс от сухота, болка и умора. Решението за лечение трябва да бъде индивидуално.

Тежките системни прояви се лекуват с глюкокортикоиди и имуносупресори, подбрани според засегнатия орган. Поради ограничения брой специфични изпитвания при синдром на Сьогрен част от терапевтичните решения се основават на данни от системен лупус еритематозус, васкулити и други системни автоимунни заболявания.

Rituximab се използва извън одобрените показания при определени тежки системни прояви, особено при криоглобулинемичен васкулит, значима B-клетъчна активност и някои органозастрашаващи усложнения.

Какво означават новите резултати за пациентите

Положителните резултати с ianalumab и telitacicept показват, че целенасоченото повлияване на B-клетките и BAFF/APRIL системата може реално да намали системната активност на синдрома на Сьогрен.

Това обаче не означава, че всички пациенти ще имат еднакъв ефект. ESSDAI отразява предимно системната органна активност и не винаги съответства на тежестта на сухотата, умората и болката. Лекарство, което подобрява ESSDAI, може да няма също толкова изразен ефект върху ESSPRI или върху функцията на слюнчените и слъзните жлези.

Вероятно бъдещото лечение ще зависи от конкретния клиничен и имунологичен фенотип. Пациенти с висока системна активност, хипергамаглобулинемия, автоантитела, активирана BAFF/APRIL система или определени органни прояви може да се повлияват от различни терапевтични механизми.

След десетилетия на ограничен напредък синдромът на Сьогрен навлиза в период, в който първите специфични болест-модифициращи терапии вече изглеждат реалистична възможност. Telitacicept вече е одобрен в Китай, а ianalumab е в напреднал регулаторен етап. Резултатите от глобалните програми ще покажат доколко тези терапии могат да променят стандартния подход към заболяването в Европа и останалата част от света.