През 2012 г. tofacitinib се появява като единствена перорална малка молекула с нов механизъм на действие, едно показание и един основен регулаторен въпрос. Тринадесет години по-късно лекарят, който избира JAK инхибитор, се изправя пред коренно различна картина: десет одобрени от FDA лекарства в шест терапевтични области, различни профили на селективност, различен обхват на предупрежденията в черна рамка (т.нар black box warnings) и едно ключово проучване за безопасност – ORAL Surveillance, чиито резултати са екстраполирани, оспорвани и прилагани нееднакво към клас, който никога не е оценяван като еднородна група.
Между 2019 и 2025 г. са одобрени още осем лекарства.
Deucravacitinib се появява през септември 2022 г. Това е първият медикамент, при който FDA приема, че селективността към TYK2 и липсата на активност спрямо JAK1/2/3 са достатъчни за отделен регулаторен подход, поради което той не е включен в общото предупреждение в черна рамка, приложено впоследствие към останалите лекарства.
През 2023 г. е одобрен momelotinib с механизъм – инхибиране на ACVR1 – който не се споделя от нито един друг одобрен медикамент в класа и има особена логика при пациенти с миелофиброза и анемия.
Delgocitinib става първият одобрен локален пан-JAK инхибитор и първият локален JAK инхибитор, предназначен специално за хронична екзема на ръцете, като до голяма степен избягва опасенията за системна експозиция, които ограничават предписването в дерматологията. Все пак локалният ruxolitinib (Opzelura) вече е поставил началото на тази категория през 2021 г.
Тези различия имат клинично значение. ORAL Surveillance сравнява tofacitinib с TNF инхибитор при пациенти над 50 години с поне един сърдечносъдов рисков фактор – конкретна популация, конкретен компаратор и конкретно лекарство. Решението на FDA да екстраполира сигналите за големи неблагоприятни сърдечносъдови събития (MACE) и злокачествени заболявания към целия клас, включително към медикаменти със съществено различна селективност и напълно различни одобрени популации, остава предмет на основателен научен дебат. За повечето лекарства обаче предупреждението в черна рамка е класово, а задълженията за проследяване и информиране на пациента важат независимо дали отделният лекар е съгласен с тази екстраполация.
Следва практически клиничен справочник, който обхваща механизма на действие, одобрените показания за всяко лекарство, фармакокинетиката, логиката при избор на медикамент, класовите и специфичните сигнали за безопасност, изискванията за проследяване и очакваното развитие на класа. Целта не е да се повтаря учебникарска фармакология, а практикуващият лекар да разполага с достатъчна дълбочина, за да прави защитим и основан на доказателства избор между лекарства, които не са взаимозаменяеми.
Механизъм на действие на класа
Янус киназите (JAK) са вътреклетъчни нерецепторни тирозин кинази, които предават извънклетъчните цитокинови сигнали към вътреклетъчните транскрипционни фактори от семейството на сигналните трансдуктори и активатори на транскрипцията (STAT). Познати са четири представители на семейството JAK: JAK1, JAK2, JAK3 и тирозин киназа 2 (TYK2). Тези кинази действат като хетеродимерни или хомодимерни двойки, като всяка двойка е свързана с определени семейства цитокинови рецептори и съответно с конкретни имунологични функции.
JAK1 се свързва с JAK2, JAK3 или TYK2 и предава сигнали от интерферони, интерлевкини (IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9 и IL-21) и други цитокини, които са основни за адаптивния и вродения имунитет. JAK2 образува хомодимери и медиира сигналите на хемопоетични растежни фактори, включително еритропоетин, тромбопоетин и гранулоцитен колониестимулиращ фактор. Това обяснява защо лекарствата, насочени към JAK2, имат клинично приложение при миелопролиферативни неоплазми и защо анемията и тромбоцитопенията са очаквани класови ефекти на JAK2 инхибирането. JAK3 се свързва единствено с JAK1 чрез рецепторния комплекс на общата гама-верига (γc) и така предава сигналите на IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21 – цитокини с централна роля за хомеостазата на T- и NK-клетките. TYK2 се свързва с JAK1 или JAK2 и медиира сигналите на IL-12, IL-23 и интерфероните тип I, което прави TYK2 привлекателна мишена при заболявания, зависими от оста IL-23/Th17, като псориазиса.
JAK инхибиторите се свързват с каталитичния домен на таргетната киназа и възпрепятстват рецепторно асоциираните JAK да фосфорилират и активират STAT. Така се прекъсват ядрената транслокация на STAT димерите и последващата транскрипция на цитокин-отговорни гени. Тъй като цитокиновото сигнализиране е бързо и обратимо, ефектът от JAK инхибирането е фармакодинамично свързан с лекарствената експозиция. Това отличава класа от биологичните лекарства с продължително заемане на рецептора.
Селективност и клинично значение
Определението „селективен“ при JAK инхибиторите трябва да се тълкува внимателно. Нито един одобрен медикамент не постига абсолютна изоформна селективност при клинично значими концентрации, а съотношенията на селективност, установени в ензимни тестове, не се превръщат непосредствено в равностойна рецепторна селективност in vivo. Въпреки това относителният профил на селективност влияе върху очакваната ефикасност и токсичност на отделните лекарства.
Лекарствата от първо поколение – tofacitinib и baricitinib – инхибират няколко JAK кинази. Tofacitinib инхибира предимно JAK1 и JAK3, с по-слаба активност спрямо JAK2 и TYK2, и е първият одобрен медикамент в класа. Baricitinib потиска с висока активност JAK1 и JAK2 и има активност и спрямо TYK2. Ruxolitinib е силен инхибитор на JAK1 и JAK2 и служи като референтен медикамент при миелопролиферативни неоплазми, при които патогенна роля има нарушената регулация на JAK2, обусловена от мутации JAK2 V617F или CALR/MPL. Fedratinib и pacritinib също са относително селективни към JAK2, но имат допълнителна активност: pacritinib инхибира и IRAK1, а fedratinib – FLT3. По-слабата им активност спрямо JAK1 е свързана с по-малко изразена неутропения в сравнение с ruxolitinib.
При лекарствата от второ поколение – upadacitinib и abrocitinib – е търсена по-висока селективност към JAK1, за да се отдели противовъзпалителната ефикасност от хемопоетичната токсичност, свързана с JAK2 инхибирането. В клетъчни тестове upadacitinib показва приблизително 75 пъти по-висока селективност към JAK1 спрямо JAK2, а abrocitinib също е предимно JAK1-селективен. Дали този профил води до клинично значима разлика в безопасността спрямо по-малко селективните лекарства остава предмет на активно проучване, тъй като директните сравнителни данни са ограничени.
Deucravacitinib се отличава с различен механизъм. Той е алостеричен инхибитор на TYK2, който се свързва с регулаторния псевдокиназен домен JH2, а не с каталитичното ATP-свързващо място. При терапевтични концентрации този механизъм осигурява селективност към TYK2 спрямо JAK1, JAK2 и JAK3. Позицията на FDA, че различният механизъм оправдава отделен регулаторен подход, включително изключване от класовото предупреждение в черна рамка, отразява липсата на инхибиране на JAK1/2/3 при терапевтични дози, а не безусловно заключение за по-добра безопасност. (N Engl J Med)
Momelotinib е инхибитор на JAK1/JAK2, който допълнително инхибира ACVR1 – activin receptor-like kinase 2. При миелофиброза ACVR1 стимулира продукцията на хепцидин, а инхибирането му потиска хепцидина, подобрява наличността на желязо и подпомага еритропоезата. Това отличава momelotinib от останалите JAK2 инхибитори при миелофиброза, които обикновено влошават анемията като таргетно обусловен ефект от потискането на JAK2 на нивото на еритропоетиновия рецептор. (Lancet)
Одобрени лекарства и показания
Следващата таблица обобщава посочените в оригинала актуални показания на JAK инхибиторите, одобрени от FDA. Когато са клинично значими, са включени датите на одобрение и изискванията към пациентската популация. Показанията продължават да се променят и лекарят трябва да проверява действащата продуктова информация.
| Лекарство (търговско име) | Област | Одобрени показания |
|---|---|---|
| Tofacitinib (Xeljanz) | Ревматология / гастроентерология |
|
| Baricitinib (Olumiant) | Ревматология / други |
|
| Upadacitinib (Rinvoq) | Ревматология / дерматология / гастроентерология / васкулити |
|
| Ruxolitinib (Jakafi) | Хематология / онкология |
|
| Ruxolitinib (Opzelura) | Дерматология |
|
| Fedratinib (Inrebic) | Хематология / онкология | Първична или вторична миелофиброза с междинен-2 или висок риск при възрастни |
| Pacritinib (Vonjo) | Хематология / онкология | Миелофиброза с междинен или висок риск и тромбоцити <50 000/μL при възрастни |
| Momelotinib (Ojjaara) | Хематология / онкология | Първична или вторична миелофиброза с междинен или висок риск и анемия при възрастни |
| Abrocitinib (Cibinqo) | Дерматология | Рефрактерен умерен до тежък атопичен дерматит при възрастни и деца на възраст ≥12 години |
| Deucravacitinib (Sotyktu) | Ревматология / дерматология |
|
| Delgocitinib (Anzupgo) | Дерматология | Умерена до тежка хронична екзема на ръцете при възрастни |
Таблица 1. JAK инхибитори, одобрени от FDA – показания и изисквания към пациентската популация. RA = ревматоиден артрит; MF = миелофиброза; UC = улцерозен колит; CD = болест на Crohn; AD = атопичен дерматит; GvHD = реакция „присадка срещу приемник“. Показанията са посочени според продуктовата информация на FDA, цитирана в оригинала като актуална към 2025 г.
| Заболяване | Одобрено лекарство/лекарства | Популация |
|---|---|---|
| РЕВМАТОЛОГИЯ | РЕВМАТОЛОГИЯ | РЕВМАТОЛОГИЯ |
| Ревматоиден артрит | Tofacitinib, baricitinib, upadacitinib | Възрастни |
| Псориатичен артрит | Tofacitinib, upadacitinib, deucravacitinib | Възрастни; upadacitinib и при деца ≥2 години |
| Анкилозиращ спондилит | Tofacitinib, upadacitinib | Възрастни |
| Нерентгенографски аксиален спондилоартрит | Upadacitinib | Възрастни |
| Гигантоклетъчен артериит | Upadacitinib | Възрастни |
| Полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит | Tofacitinib, upadacitinib | От 2 до <18 години |
| ДЕРМАТОЛОГИЯ | ДЕРМАТОЛОГИЯ | ДЕРМАТОЛОГИЯ |
| Умерен до тежък атопичен дерматит | Upadacitinib, abrocitinib | Възрастни и деца ≥12 години; при upadacitinib и тегло ≥40 kg |
| Лек до умерен атопичен дерматит - локално лечение | Ruxolitinib 1,5% крем (Opzelura) | Възрастни и деца ≥2 години |
| Умерен до тежък плакатен псориазис | Deucravacitinib | Възрастни |
| Тежка алопеция ареата | Baricitinib | Само възрастни |
| Витилиго | Ruxolitinib 1,5% крем (Opzelura) | Възрастни и деца ≥12 години |
| Умерена до тежка хронична екзема на ръцете | Delgocitinib 20 mg/g крем | Възрастни |
| ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ | ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ | ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ |
| Умерен до тежък улцерозен колит | Tofacitinib, upadacitinib | Възрастни |
| Умерена до тежка болест на Crohn | Upadacitinib | Възрастни |
| ХЕМАТОЛОГИЯ / ОНКОЛОГИЯ | ХЕМАТОЛОГИЯ / ОНКОЛОГИЯ | ХЕМАТОЛОГИЯ / ОНКОЛОГИЯ |
| Миелофиброза - стандартен риск | Ruxolitinib, fedratinib | Възрастни |
| Миелофиброза с тромбоцити <50 000/μL | Pacritinib | Възрастни |
| Миелофиброза с анемия | Momelotinib | Възрастни |
| Полицитемия вера | Ruxolitinib | Възрастни |
| Остра стероид-рефрактерна GvHD | Ruxolitinib | Възрастни и деца ≥12 години |
| Хронична GvHD след неуспех на 1-2 линии системно лечение | Ruxolitinib | Възрастни и деца ≥12 години |
| ДРУГИ | ДРУГИ | ДРУГИ |
| COVID-19 при хоспитализирани пациенти, нуждаещи се от кислород | Baricitinib | Възрастни |
Таблица 1Б. JAK инхибитори според заболяването. Разделителните редове показват основната терапевтична област, но някои лекарства имат показания в повече от една специалност. Показанията са посочени според продуктовата информация на FDA, цитирана в оригинала като актуална към 2025 г.
Фармакокинетика и фармакология
Като клас JAK инхибиторите са перорално бионалични малки молекули с относително кратък полуживот, което отразява нековалентното и обратимо свързване с киназния домен на JAK. Това има клинични последици. Плазмените концентрации намаляват предвидимо след всяка доза, а бързото отзвучаване на фармакодинамичния ефект означава, че инфекциите и други нежелани събития по време на лечение могат отчасти да бъдат овладени чрез прекъсване на медикамента.
Повечето лекарства се метаболизират предимно чрез CYP3A4. Същественото изключение е baricitinib, който претърпява минимален чернодробен метаболизъм и около 75% се отделя непроменен през бъбреците. Затова той е особено чувствителен към бъбречната функция и сравнително нечувствителен към взаимодействия, основани на CYP. Tofacitinib е субстрат едновременно на CYP3A4 и CYP2C19, а едновременното приложение на силни CYP3A4 инхибитори значимо увеличава експозицията му. Abrocitinib се метаболизира главно чрез CYP2C19 и има различен профил на взаимодействия от повечето лекарства в класа. Deucravacitinib се метаболизира чрез CYP1A2 и CYP3A4 и не трябва да се приема, че споделя профила на лекарствени взаимодействия на JAK1/2 инхибиторите
| Лекарство | t½ | Основен метаболизъм | Корекция при бъбречно увреждане | Корекция при чернодробно увреждане | Активен метаболит |
|---|---|---|---|---|---|
| Tofacitinib | ≈3 h | CYP3A4 - основен; CYP2C19 - второстепенен |
Да - при eGFR ≤50 | Да - при умерено увреждане | Няма клинично значими активни метаболити |
| Baricitinib | ≈12 h | Минимален; ≈75% се отделя непроменен през бъбреците | Да - при eGFR <60; да се избягва при <30 за РА | Не се налага | Не |
| Upadacitinib | 9-14 h | CYP3A4 - основен | Повишено внимание; при тежко увреждане не се препоръчва | Повишено внимание; при тежко увреждане да се избягва | Няма значими активни метаболити |
| Ruxolitinib | ≈3 h за основното вещество; ≈5,8 h с метаболитите |
CYP3A4, CYP2C9 | Да - титриране според тромбоцитите при миелофиброза | Да - намаляване при умерено/тежко увреждане | Да - общо ≈25% от активността |
| Fedratinib | ≈41 h | CYP3A4 - основен; CYP2C19 |
Да - при CrCl 15-29 mL/min: 200 mg веднъж дневно | Не се налага според продуктовата информация | Няма значими активни метаболити |
| Pacritinib | ≈24 h | CYP3A4 - основен | Да се избягва при eGFR <30 mL/min | При Child-Pugh C: 100 mg два пъти дневно | Незначителни активни метаболити |
| Momelotinib | ≈6 h | CYP3A4 - основен | Не е посочена корекция | При Child-Pugh C: 150 mg веднъж дневно; при леко/умерено увреждане - без корекция | Да - M21, фармакологично активен |
| Abrocitinib | 3-5 h | CYP2C19 - основен; CYP2C9, CYP3A4 |
При eGFR <30 не се препоръчва; 30-59: 50 mg веднъж дневно; 60-89: без корекция | Не се препоръчва при тежко увреждане | Да - M1 и M2 със значима обща активност |
| Deucravacitinib | ≈10 h | CYP1A2 - основен; CYP3A4 |
Не се налага корекция | Не се препоръчва при тежко увреждане; без корекция при леко/умерено | Да - BMT-153261, активен |
| Delgocitinib - локално | Неприложимо | Минимален системен метаболизъм | Неприложимо | Неприложимо | Неприложимо |
Таблица 2. Фармакокинетично обобщение. t½ = елиминационен полуживот. Параметрите са от продуктовата информация на FDA, цитирана в оригинала. Приносът на активните метаболити отразява общата активност на основното вещество и метаболитите в равновесно състояние.
Избор между отделните лекарства
В повечето терапевтични области изборът между JAK инхибиторите се ограничава на първо място от одобрените показания, тъй като само определени лекарства са разрешени за дадено заболяване. Когато за едно показание са налични няколко медикамента – най-ясните примери са ревматоидният артрит и атопичният дерматит – изборът се ръководи от индивидуалните характеристики на пациента, съпътстващите лекарства, придружаващите заболявания и практически съображения като честотата на прием, необходимостта от титриране и цената или реимбурсирането.
Ревматоиден артрит
В САЩ FDA е одобрила три JAK инхибитора за ревматоиден артрит: tofacitinib, baricitinib и upadacitinib. В SELECT-COMPARE upadacitinib превъзхождал adalimumab по ACR50 на 26-ата седмица при пациенти с недостатъчен отговор към MTX. (Arthritis Rheumatol) SELECT-EARLY сравнявало директно upadacitinib с MTX като начално лечение при пациенти, които не са получавали DMARD, и също установило превъзходство по крайните показатели за ниска болестна активност. (Arthritis Res Ther) Няма директни сравнителни проучвания за ефикасността на upadacitinib, tofacitinib и baricitinib при ревматоиден артрит. Насоките на ACR поставят всички одобрени JAK инхибитори като възможности след недостатъчен отговор към конвенционални синтетични DMARD, но след данните от ORAL Surveillance предпочитат биологични лекарства като първа bDMARD възможност при повечето пациенти с обичаен сърдечносъдов рисков профил. (Arthritis Rheumatol)
При пациенти с ревматоиден артрит и значимо бъбречно увреждане преобладаващото бъбречно елиминиране на baricitinib налага намаляване на дозата при eGFR <60 и избягване при eGFR <30. Tofacitinib и upadacitinib се метаболизират в черния дроб и зависят в по-малка степен от бъбречната функция на метаболитно ниво, макар че и при двата се налага корекция на дозата.
Атопичен дерматит
Upadacitinib и abrocitinib са одобрени от FDA за умерен до тежък атопичен дерматит при възрастни в САЩ. Baricitinib е одобрен от EMA за атопичен дерматит в Европейския съюз, но няма това показание в САЩ. В JADE COMPARE abrocitinib 200 mg превъзхождал dupilumab по отговора на числовата скала за сърбеж още на втората седмица, което показва бързо повлияване на сърбежа, при сравними резултати по EASI-75 на 16-ата седмица. (N Engl J Med) Не е публикувано директно сравнително проучване между abrocitinib и upadacitinib. При abrocitinib особено важно е ранното проследяване за тромбоцитопения, тъй като в основните проучвания било наблюдавано намаляване на броя на тромбоцитите.
Миелофиброза
За миелофиброза са одобрени четири лекарства: ruxolitinib, fedratinib, pacritinib и momelotinib. Изборът зависи от кръвната картина и предходното лечение. Ruxolitinib, оценен в COMFORT-I и COMFORT-II, остава референтното лекарство при миелофиброза с междинен-2 или висок риск и достатъчен брой тромбоцити и неутрофили. (N Engl J Med) Fedratinib, проучен в JAKARTA и JAKARTA2, е одобрен без формално изискване за предходен неуспех на ruxolitinib, но основното проучване JAKARTA2 включвало специално пациенти с резистентност или непоносимост към ruxolitinib и подкрепя употребата му като втора линия. При преминаване от ruxolitinib дозата трябва да се намали постепенно според продуктовата информация, преди да се започне fedratinib. (JAMA Oncol) Pacritinib, оценен в PERSIST-2 и PLATFORM, е предназначен специално за пациенти с тромбоцити под 50 000/μL. (JAMA Oncol) Momelotinib, проучен в SIMPLIFY-1, SIMPLIFY-2 и MOMENTUM, се отличава с благоприятно влияние върху независимостта от трансфузии при пациенти с анемия. В SIMPLIFY-1 обаче отговорът на слезката и симптомите бил не по-лош, но не и по-добър от този при ruxolitinib.
Псориазис и псориатичен артрит
Deucravacitinib е единственият одобрен системен инхибитор на JAK-сигналния път за плакатен псориазис. В POETYK PSO-1 и PSO-2 той значимо превъзхождал плацебо и apremilast по PASI 75 на 16-ата седмица. (J Am Acad Dermatol) Липсата на общото предупреждение в черна рамка за JAK1/2/3 инхибиторите може да го направи по-достъпна възможност при пациенти със сърдечносъдови рискови фактори, въпреки че все още липсват дългосрочни сравнителни данни за безопасността спрямо биологичните лекарства. През март 2026 г. FDA одобрила deucravacitinib и за активен псориатичен артрит, с което той станал третото одобрено системно лекарство от този път заедно с tofacitinib и upadacitinib. За разлика от тях, показанието за deucravacitinib не съдържа изискване за неуспех на предходно лечение. Няма директни сравнителни данни между deucravacitinib, tofacitinib и upadacitinib при псориатичен артрит.
Възпалителни чревни заболявания
Tofacitinib и upadacitinib са одобрени за улцерозен колит, а upadacitinib – и за болест на Crohn. Одобрението на tofacitinib при улцерозен колит последвало програмата OCTAVE. (N Engl J Med) Одобренията на upadacitinib при възпалителни чревни заболявания се основавали на U-ACHIEVE за улцерозен колит и U-EXCEL/U-ENDURE за болест на Crohn. (Lancet) През октомври 2025 г. FDA актуализирала показанията за upadacitinib при улцерозен колит и болест на Crohn, като премахнала изискването за предходен неуспех на TNF инхибитор. Така лекарството може да се използва след поне една одобрена системна терапия при пациенти, за които TNF инхибиторът е клинично неподходящ. Не е провеждано директно сравнение между tofacitinib и upadacitinib при възпалителни чревни заболявания. Насоките на AGA подкрепят tofacitinib при умерено до тежко активен улцерозен колит след неуспех на биологично лечение, а мястото на по-новите лекарства продължава да се променя с включването на новите доказателства в актуализациите на препоръките.
Практически съображения за дозирането
Приемът веднъж дневно на upadacitinib, abrocitinib, deucravacitinib, momelotinib и fedratinib може да улесни придържането към лечението в сравнение с режимите два пъти дневно при tofacitinib, pacritinib и ruxolitinib. При миелофиброза ruxolitinib изисква индивидуално титриране според броя на тромбоцитите, което прави приложението му по-сложно. Формата на tofacitinib с удължено освобождаване – Xeljanz XR 11 mg веднъж дневно – е биоеквивалентна на формата два пъти дневно и може да улесни придържането при ревматоиден артрит.
Безопасност и предупреждения
| ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ В ЧЕРНА РАМКА НА FDA ЗА ВЪЗПАЛИТЕЛНИ ПОКАЗАНИЯ - TOFACITINIB, BARICITINIB, UPADACITINIB И ABROCITINIB | |
|---|---|
| Сериозни инфекции | Пациентите, лекувани с JAK инхибитори, имат повишен риск от сериозни и потенциално фатални инфекции. |
| Смъртност | В ORAL Surveillance при tofacitinib била наблюдавана по-висока обща смъртност, включително внезапна сърдечносъдова смърт, спрямо TNF блокерите. |
| Големи неблагоприятни сърдечносъдови събития (MACE) | При пациенти на възраст ≥50 години с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор били наблюдавани повече случаи на сърдечносъдова смърт, нефатален миокарден инфаркт и нефатален инсулт при tofacitinib спрямо TNF блокерите. |
| Злокачествени заболявания | При tofacitinib са наблюдавани лимфом и други злокачествени заболявания, включително рак на белия дроб. FDA екстраполира предупреждението към целия клас. |
| Тромбози | В ORAL Surveillance при tofacitinib 10 mg два пъти дневно били наблюдавани повече дълбоки венозни тромбози и белодробни емболии спрямо TNF блокерите. |
| Изключения | Deucravacitinib - алостеричен TYK2 инхибитор - и локалният delgocitinib не носят това класово предупреждение. |
ORAL Surveillance – какво всъщност показват данните
ORAL Surveillance (NCT02092467) било открито проучване, ръководено от настъпването на предварително определени крайни събития, в което били включени 4362 пациенти с ревматоиден артрит на възраст ≥50 години и поне един сърдечносъдов рисков фактор. Участниците били рандомизирани към tofacitinib 5 mg два пъти дневно, tofacitinib 10 mg два пъти дневно или TNF инхибитор – adalimumab или etanercept. В първичния анализ коефициентът на риск за MACE бил 1,33 (95% CI 0,91-1,94), а за всички злокачествени заболявания без немеланомен кожен карцином – 1,48 (95% CI 1,04-2,09). Критерият за неинфериорност не бил изпълнен за нито една от двете крайни точки, тъй като предварително определеният праг изисквал горната граница на 95% CI да бъде под 1,8. При MACE доверителният интервал 0,91-1,94 пресичал 1,0 и резултатът не достигнал обичайната статистическа значимост, докато интервалът за злокачествени заболявания 1,04-2,09 не пресичал 1,0. Това разграничение е важно при споделеното вземане на решение. Сигналът за MACE е числено повишен, но статистически неубедителен, докато увеличението на злокачествените заболявания достига статистическа значимост.
Резултатите трябва да се поставят в контекст. Популацията била специално обогатена със сърдечносъдов риск и не представя целия спектър от пациенти, лекувани с JAK инхибитори. Компараторът бил активно лечение с TNF инхибитор, а не плацебо. Сигналът за венозен тромбоемболизъм зависел от дозата – при 10 mg два пъти дневно честотата на дълбока венозна тромбоза и белодробна емболия била по-висока спрямо 5 mg и спрямо TNF инхибитора. През 2021 г. FDA екстраполирала резултатите към baricitinib и upadacitinib като лекарства със сходен механизъм при възпалителни заболявания, но изрично изключила ruxolitinib и fedratinib, тъй като те се използват при хематологични, а не при възпалителни заболявания. Екстраполирането към лекарствата за възпалителни показания остава научно оспорвано, а изключването на хематологичните медикаменти е регулаторно, не фармакологично решение.
Какво казват експертите
„Най-големите опасения за нежелани събития са трите C – сърдечни събития, съсиреци и ракови заболявания. Но рискът зависи от контекста. Никога не казвам на пациент, че тези неща не могат да му се случат. Това са важни нежелани ефекти, но са редки.“
Eingun James Song, MD, Frontier Dermatology, Medscape Medical News, април 2026 г.
Сериозни и опортюнистични инфекции
Сериозните инфекции са най-честите сериозни нежелани събития в целия клас. Реактивацията на herpes zoster е постоянен класов риск. В повечето сравнителни анализи честотата е по-висока, отколкото при биологичните DMARD, и е особено увеличена при възрастни пациенти и при едновременно лечение с кортикостероиди. Живите атенюирани ваксини са противопоказани по време на терапия. Рекомбинантната ваксина срещу herpes zoster (Shingrix) е желателно да бъде приложена преди започване на лечението. Съобщавани са опортюнистични инфекции, включително пневмония от Pneumocystis jirovecii, криптококови инфекции и реактивация на туберкулоза. Скринингът за туберкулоза преди лечение е задължителен при всички лекарства.
Цитопении
Анемията, неутропенията и тромбоцитопенията отразяват таргетното инхибиране на JAK2-зависимото хемопоетично сигнализиране. При лекарствата за миелофиброза, особено ruxolitinib, цитопениите са по-изразени и налагат индивидуално титриране на дозата. Сред лекарствата за възпалителни заболявания клинично значима тромбоцитопения е наблюдавана при abrocitinib през първите седмици, поради което продуктовата информация изисква ранно проследяване на тромбоцитите.
Промени в липидите
Всички перорални JAK инхибитори за възпалителни заболявания се свързват с повишение на LDL-C, HDL-C и общия холестерол. Нетният сърдечносъдов ефект на тези промени остава неясен, тъй като едновременно се увеличава и HDL. В практиката липидният профил се оценява приблизително 12 седмици след започване на лечението, а дислипидемията се лекува според стандартните препоръки за риск от атеросклеротично сърдечносъдово заболяване.
Гастроинтестинални перфорации
При tofacitinib и upadacitinib са съобщавани гастроинтестинални перфорации, особено в долните отдели на гастроинтестиналния тракт. Рискът е концентриран при пациенти, които едновременно приемат НСПВС или кортикостероиди, както и при хора с предходно гастроинтестинално заболяване или дивертикулит. Това е риск, посочен в продуктовата информация, който трябва да бъде обсъден преди започване на лечение при предразположени пациенти.
Специфични сигнали за отделните лекарства
Fedratinib има уникално предупреждение в черна рамка за енцефалопатия на Wernicke – потенциално фатално неврологично усложнение на дефицита на тиамин. Нивото на тиамин трябва да бъде оценено преди започване на лечението. Механизмът е свързан с инхибирането на клетъчните транспортери на тиамин от fedratinib. Това не е класов ефект и не е описано при останалите одобрени JAK инхибитори.
Deucravacitinib и delgocitinib са изключени от общото предупреждение в черна рамка. Въпреки това продуктовата информация на deucravacitinib съдържа стандартен раздел „Предупреждения и предпазни мерки“, озаглавен „Потенциални рискове, свързани с JAK инхибирането“, който използва сходна структура на пренесен риск. В него изрично се посочва, че при JAK инхибитор в популация с ревматоиден артрит са наблюдавани повишена смъртност, MACE, тромбози и злокачествени заболявания и че SOTYKTU не е одобрен за ревматоиден артрит. Решението на FDA да не поставя това предупреждение в черна рамка отразява различието на TYK2 механизма, а не отсъствие на обсъждане на смъртност, MACE или тромбози. Данните за дългосрочната безопасност на deucravacitinib продължават да се натрупват. Постмаркетинговото наблюдение и дългосрочните продължения на програмата POETYK ще бъдат важни за пълното характеризиране на профила му.
Лекарствени взаимодействия
Взаимодействията чрез CYP3A4 са клинично значими за повечето лекарства. Силните CYP3A4 инхибитори, включително азолови противогъбични средства, някои макролиди и ritonavir, увеличават експозицията на tofacitinib, upadacitinib, ruxolitinib, fedratinib, pacritinib и momelotinib и налагат специфични промени в дозата.
| Лекарство | Взаимодействаща категория | Необходимо действие |
|---|---|---|
| Tofacitinib | Силен CYP3A4 инхибитор | Намаляване до 5 mg веднъж дневно вместо 5 mg два пъти дневно |
| Tofacitinib | Умерен CYP3A4 инхибитор плюс силен CYP2C19 инхибитор | Намаляване до 5 mg веднъж дневно |
| Upadacitinib | Силен CYP3A4 инхибитор - само при атопичен дерматит, улцерозен колит или болест на Crohn | Намаляване до 15 mg веднъж дневно по време на индукцията и поддържащото лечение |
| Upadacitinib | Силен CYP3A4 инхибитор - при РА, PsA, АС, nr-axSpA или гигантоклетъчен артериит | Не се налага корекция; дозата 15 mg не се променя |
| Fedratinib | Силен CYP3A4 инхибитор | Намаляване до 200 mg веднъж дневно |
| Pacritinib | Силен CYP3A4 инхибитор или индуктор | Противопоказано. Това е единственият медикамент в класа с формално противопоказание и за силни инхибитори, и за индуктори на CYP3A4 |
|
Повечето лекарства Tofacitinib, upadacitinib, ruxolitinib, fedratinib, pacritinib и momelotinib |
Силен CYP3A4 индуктор - rifampin, carbamazepine, phenytoin, жълт кантарион | Експозицията значимо намалява; едновременното приложение по принцип трябва да се избягва |
Таблица 3. Корекции на дозата на JAK инхибиторите при взаимодействия чрез CYP3A4. Промените отразяват продуктовата информация на FDA, цитирана в оригинала. Определенията „силен“ и „умерен“ инхибитор или индуктор следват стандартните категории на FDA за лекарствени взаимодействия
Грейпфрутът и сокът от грейпфрут инхибират чревния CYP3A4 и намаляват метаболизма при първо преминаване. Те могат клинично значимо да увеличат плазмените концентрации на tofacitinib, upadacitinib, ruxolitinib, fedratinib, pacritinib и momelotinib, поради което пациентите трябва да избягват продукти с грейпфрут. Momelotinib има и отделно взаимодействие на нивото на транспортерите, които влияят върху навлизането му. Инхибиторите на OATP1B1/1B3 могат да увеличат експозицията на momelotinib и продуктовата информация препоръчва проследяване за нежелани реакции при едновременно приложение.
Baricitinib е същественото изключение. Поради преобладаващото бъбречно елиминиране взаимодействията чрез CYP не са основен проблем. Baricitinib е субстрат на OAT1, OAT3 и P-гликопротеина, като бъбречните транспортери на органични аниони са най-важни. Probenecid, който инхибира OAT1/OAT3, приблизително удвоява AUC на baricitinib и при пациенти с ревматоиден артрит налага намаляване на дозата от 2 mg на 1 mg веднъж дневно. Клиничното значение на P-gp инхибиторите е по-малко, но трябва да се отчита при пациенти, които приемат няколко лекарства, инхибиращи транспортери.
Abrocitinib се метаболизира предимно чрез CYP2C19 и взаимодейства с CYP2C19 инхибитори като fluvoxamine и omeprazole, както и с индуктори. При бавни метаболизатори по CYP2C19 експозицията на abrocitinib може да бъде значимо повишена – приблизително 2,3 пъти по-висока AUC, коригирана спрямо дозата. Препоръчителната начална доза в тази популация е 50 mg веднъж дневно и може да бъде увеличена до 100 mg веднъж дневно при недостатъчен отговор. Същото титриране от 50 на 100 mg се прилага при едновременно лечение със силни CYP2C19 инхибитори.
Едновременното приложение на JAK инхибитори с други силни имуносупресори като azathioprine, cyclosporine или tacrolimus не се препоръчва поради риск от адитивна имуносупресия. Комбинацията с биологични DMARD или с друг JAK инхибитор не се препоръчва при нито едно одобрено възпалително показание според действащата продуктова информация за tofacitinib и upadacitinib. Всички живи атенюирани ваксини са противопоказани по време на лечение. Ваксинационният статус, включително рекомбинантната ваксина срещу herpes zoster, трябва да бъде актуализиран преди започване на терапията.
Как JAK инхибиторите повлияват другите лекарства
Предходният раздел разглежда как други лекарства променят експозицията на JAK инхибиторите. Важно е и обратното – как JAK инхибиторите влияят върху едновременно прилаганите медикаменти. При четири лекарства продуктовата информация съдържа взаимодействия, които изискват конкретно действие.
Fedratinib има две категории взаимодействия, при които променя експозицията на други лекарства. Първо, той инхибира CYP3A4, CYP2C19 и CYP2D6. В клинични проучвания AUC на midazolam, omeprazole и metoprolol се увеличила приблизително съответно 4, 3 и 2 пъти. Продуктовата информация препоръчва наблюдение и корекция на дозата на субстратите на CYP3A4, CYP2C19 и CYP2D6 според необходимостта. Второ, fedratinib намалява бъбречния клирънс на лекарства, които се отделят чрез транспортерите OCT2 и MATE1/2-K. Като пример е посочен metformin, като се препоръчват проследяване за нежелани реакции и обмисляне на промяна в дозата на субстратите на OCT2/MATE1/2-K. И двете взаимодействия са особено важни при пациенти с миелофиброза, които често имат съпътстващо сърдечносъдово заболяване и диабет тип 2 и приемат лекарства, използващи тези пътища.
Abrocitinib инхибира P-гликопротеина. Едновременното приложение със субстрати на P-gp увеличава плазмените им концентрации. При субстрати с тесен терапевтичен прозорец, при които малки промени в концентрацията могат да доведат до сериозна или животозастрашаваща токсичност, продуктовата информация изисква титриране на дозата. Основният пример е digoxin. Поради тесния му терапевтичен индекс при едновременно лечение с abrocitinib трябва да се проследява серумната концентрация на digoxin. Освен това антитромбоцитни лекарства, различни от нискодозов aspirin ≤81 mg/ден, са противопоказани през първите 3 месеца от лечението с abrocitinib поради адитивен риск от кървене при свързаната с лечението тромбоцитопения.
Momelotinib инхибира BCRP. Според продуктовата информация rosuvastatin, който е субстрат на BCRP, трябва да започне с не повече от 5 mg дневно и да не се увеличава над 10 mg дневно при едновременно приложение с momelotinib. Може да се наложи корекция и на други субстрати на BCRP.
Pacritinib инхибира P-гликопротеина, BCRP и CYP1A2 и индуцира CYP3A4 и CYP2C19. Препоръчва се проследяване на пациентите, приемащи субстрати на тези транспортери и ензими, и промяна на дозата при необходимост. Pacritinib може също да намали ефективността на хормоналните контрацептиви, което трябва да се обсъди с пациентите с репродуктивен потенциал.
Останалите одобрени JAK инхибитори – tofacitinib, upadacitinib, ruxolitinib и deucravacitinib – нямат клинично значими взаимодействия от този тип, изискващи действие в раздел 7 на актуалната продуктова информация. При baricitinib е описано in vitro инхибиране на множество транспортери – OAT1/2/3, OCT1/2, OATP1B3, BCRP, MATE1 и MATE2-K – но изрично е посочено, че клинично значими промени в експозицията на едновременно прилаганите субстрати са малко вероятни. Това се подкрепя от фармакокинетични проучвания без съществено влияние върху digoxin или methotrexate. За baricitinib няма препоръки за корекция на дозата на съпътстващите лекарства.
Специални популации
Бъбречно увреждане
Baricitinib изисква най-стриктни корекции при бъбречно увреждане поради преобладаващия бъбречен клирънс и не се препоръчва при ревматоиден артрит при eGFR <30 независимо от дозата. При tofacitinib е необходима корекция под eGFR 50. Abrocitinib не се препоръчва при eGFR <30, включително при тежко бъбречно увреждане с eGFR 15-29 и терминално бъбречно заболяване с eGFR <15. Това е формулировка в продуктовата информация, а не формално противопоказание. При умерено увреждане с eGFR 30-59 препоръчителната начална доза е 50 mg веднъж дневно и може да се увеличи до 100 mg при недостатъчен отговор. Това повтаря стандартното титриране, но с една стъпка по-ниска доза. При леко увреждане с eGFR 60-89 не се налага корекция. Momelotinib не изисква корекция според продуктовата информация. Upadacitinib не се препоръчва при тежко бъбречно увреждане с eGFR <15. Pacritinib трябва да се избягва при eGFR <30.
Чернодробно увреждане
Fedratinib показва обратния модел. Според продуктовата информация лекото, умереното и тежкото чернодробно увреждане – Child-Pugh A, B и C – не оказват клинично значимо влияние върху фармакокинетиката му и не се налага корекция при нито една степен. Ruxolitinib, tofacitinib и upadacitinib изискват корекции при умерено до тежко чернодробно увреждане. При baricitinib не се налага корекция поради минималния чернодробен метаболизъм. Deucravacitinib не се препоръчва при тежко увреждане Child-Pugh C, но при леко и умерено увреждане не се налага корекция. При pacritinib и тежко увреждане Child-Pugh C дозата се намалява до 100 mg два пъти дневно. При momelotinib дозата се намалява от 200 на 150 mg веднъж дневно при Child-Pugh C, без корекция при леко и умерено увреждане. Abrocitinib не се препоръчва при тежко чернодробно увреждане, а за леко и умерено не е описана специална корекция.
Възрастни пациенти
ORAL Surveillance включвало специално пациенти на възраст ≥50 години със сърдечносъдови рискови фактори – именно популацията, при която били наблюдавани сигналите за MACE и злокачествени заболявания. При по-възрастните пациенти обсъждането на ползата и риска трябва изрично да включва тези данни, индивидуалния сърдечносъдов профил и наличните алтернативи. Рискът от инфекции е по-висок при възрастните хора, лекувани с JAK инхибитори, поради възрастово обусловената имуносенесценция и по-голямата тежест на съпътстващите заболявания.
Бременност и кърмене
Според продуктовата информация всички перорални JAK инхибитори са противопоказани при бременност или изискват стриктна контрацепция. Данните за репродуктивна токсичност при животни и известният тератогенен ефект на JAK инхибирането върху феталното хемопоетично развитие подкрепят избягването им. За tofacitinib и baricitinib има постмаркетингови регистри на експозицията по време на бременност, но данните са недостатъчни, за да се характеризира надеждно тератогенният риск при човека за който и да е медикамент. Данните при кърмене липсват или са недостатъчни и кърменето не се препоръчва при нито едно лекарство в класа.
Педиатрични пациенти
Tofacitinib е одобрен за полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит при пациенти на възраст ≥2 години. Upadacitinib има три педиатрични показания: полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит при пациенти ≥2 години, одобрен през април 2024 г.; псориатичен артрит при пациенти ≥2 години, също одобрен през април 2024 г.; и атопичен дерматит при юноши ≥12 години и тегло ≥40 kg. Abrocitinib също е одобрен за атопичен дерматит при юноши ≥12 години, без отделен праг за тегло. Перорален разтвор Rinvoq LQ е наличен за педиатричните показания на upadacitinib при полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит и псориатичен артрит. Baricitinib няма одобрено от FDA педиатрично показание за атопичен дерматит в САЩ. Ruxolitinib е одобрен за GvHD при пациенти ≥12 години. Fedratinib, pacritinib, momelotinib и deucravacitinib понастоящем са одобрени само за възрастни.
Препоръки за проследяване
Проследяването отразява както таргетно обусловените фармакологични ефекти – цитопении и промени в липидите – така и опасенията извън непосредствения таргет, включително инфекции и злокачествени заболявания. Следващата рамка обединява изискванията от продуктовата информация на FDA и препоръките на ACR, AAD и AGA. При хематологичните показания е необходимо по-интензивно проследяване на кръвната картина с протоколи за титриране, свързани с отговора на кръвните показатели.
| Показател | Преди започване | Проследяване |
|---|---|---|
| Пълна кръвна картина | Задължителна за всички лекарства. При повечето продукти лечението не трябва да започва при ANC <1000/mm³ или Hb <8 g/dL. | 4-8 седмици след началото, след това на всеки 3 месеца при възпалителни показания. При миелофиброза - ежемесечно или според протокола за тромбоцитите. |
| Липиден профил | Липиди на гладно преди началото. | 12 седмици след началото, след което дислипидемията се лекува според риска от ASCVD. |
| Чернодробни показатели | ALT, AST и алкална фосфатаза. Да не се започва при ALT/AST >5 пъти горната граница на нормата. | Според клиничната необходимост. При fedratinib - ежемесечно през първите 3 месеца, след това по преценка. |
| Бъбречна функция - eGFR | Задължителна; определя дозирането на baricitinib, tofacitinib и abrocitinib. | Ежегодно или според клиничната необходимост. При baricitinib - по-често поради бъбречната зависимост. |
| Скрининг за туберкулоза | IGRA или TST; рентгенография на гръден кош при положителен резултат или клинично показание. Латентната туберкулоза се лекува преди започване. | Ежегодно при високорискови пациенти; при останалите според оценката на експозицията. |
| Скрининг за вирусни хепатити | HBsAg, anti-HBc и anti-HCV. При HBsAg-позитивни пациенти - профилактика или консултация със специалист. | Проследяване на HBV DNA при HBsAg-позитивни пациенти на профилактика. |
| Бременност / контрацепция | Тест за бременност при жени с репродуктивен потенциал и потвърждение на план за ефективна контрацепция. | Текуща оценка на придържането към контрацепцията. |
| Скрининг за злокачествени заболявания | Актуален възрастово съобразен онкологичен скрининг. Кожен преглед при анамнеза за немеланомен кожен карцином. | Продължаване на възрастово съобразения скрининг. Ежегоден кожен преглед при предходен NMSC или значима UV експозиция. |
| Ваксини | Актуализиране на всички ваксини. Shingrix и пневмококова ваксина, ако не са поставени. Живите ваксини да приключат ≥4 седмици преди началото. | Без живи ваксини по време на лечението. Инактивирани ваксини могат да се прилагат, но имуногенността може да бъде намалена. |
| Тиамин - само при fedratinib | Серумен тиамин преди началото и корекция при дефицит. | Повторна оценка при неврологични симптоми и последващо проследяване според продуктовата информация. |
| Тромбоцити - abrocitinib | Брой тромбоцити в изходно състояние. Според оригинала лечението се задържа при <150 000/mm³. | На 4-тата седмица. Допълнително проследяване при спад; задържане при <50 000/mm³. |
| Признаци и симптоми на инфекция | Оценка за активна инфекция; започването се отлага до овладяването ѝ. | Клинична оценка при всяко посещение. Пациентите се инструктират да съобщават незабавно за температура, втрисане и продуктивна кашлица. |
Таблица 4. Рамка за проследяване при лечение с JAK инхибитори. Препоръките обединяват продуктовата информация на FDA и клиничните насоки на ACR и AAD, както са представени в оригинала. Хематологичните показания изискват допълнително специфично проследяване; за миелопролиферативните неоплазми трябва да се използват протоколите на EHA/NCCN. ULN = горна граница на нормата; NMSC = немеланомен кожен карцином; IGRA = тест за освобождаване на интерферон-гама.
Бъдещо развитие
Разработването на JAK инхибитори продължава да се разширява към нови показания, възрастови групи и лекарствени форми. Локалният ruxolitinib (Opzelura) е одобрен за витилиго и атопичен дерматит и се изследва при допълнителни дерматологични заболявания. Продължаващото проучване BRAVE-AA-PEDS с baricitinib е съобщило положителни 52-седмични резултати при юноши на възраст 12 до <18 години, а Lilly е посочила намерение да подаде данните към регулаторните органи за евентуално разширяване на показанието. Предвижда се и бъдещо включване на по-млада педиатрична кохорта на възраст 6 до <12 години. През април 2026 г. FDA приела допълнително заявление за delgocitinib крем при юноши на възраст 12-17 години с умерена до тежка хронична екзема на ръцете въз основа на положителните резултати от DELTA TEEN. При одобрение това би било първото специфично за хронична екзема на ръцете лечение, разрешено от FDA за тази възрастова група. Upadacitinib получил одобрение от FDA за гигантоклетъчен артериит през април 2025 г. въз основа на SELECT-GCA – деветото му одобрено показание и първото при васкулит на големите съдове. Продължават фаза 3 проучвания на upadacitinib при системен лупус еритематозус, алопеция ареата, hidradenitis suppurativa, артериит на Takayasu и витилиго. Всяко от тези показания би разширило класа към автоимунни заболявания, за които все още няма одобрен JAK инхибитор.
При миелопролиферативните неоплазми се проучват комбинирани стратегии във фаза 3 при миелофиброза: ruxolitinib плюс navitoclax – BCL-XL/BCL-2 инхибитор – и ruxolitinib плюс parsaclisib – PI3Kδ инхибитор. Целта е да се повлияят прогресиращата спленомегалия и недостатъчният отговор при пациенти на продължително лечение с ruxolitinib.
Развиващите се данни за сърдечносъдовата безопасност – включително реални данни от постмаркетингови регистри, продължаващи дългосрочни разширения и директни проучвания, сравняващи по-нови JAK инхибитори с TNF инхибитори при популации със сърдечносъдов риск – ще бъдат решаващи за по-прецизната оценка на сегашната класова екстраполация на MACE и злокачествените заболявания. Лекарите трябва да следят съобщенията на FDA за безопасност и актуализациите на препоръките на специализираните научни дружества с натрупването на нови доказателства.
Информацията е адаптирана от Medscape Medical News
JAK инхибиторът filgotinib (Jyseleka) не е споменат в статията поради факта, че не е одобрен от FDA.
