Аденурик и сърдечно-съдов риск – какво знаем?

Adenuric – febuxostat, е един от популярните медикаменти за понижаване на пикочната киселина при пациенти с подагра. Той принадлежи към групата на инхибиторите на ксантин оксидазата – ензим, който участва в образуването на пикочна киселина.

Другото добре познато лекарство от тази група е allopurinol – Milurit. В практиката febuxostat често се възприема като по-мощен урат-понижаващ медикамент, особено когато се сравнява febuxostat 80 mg с allopurinol 300 mg. Важно уточнение е, че allopurinol може да се титрира до по-високи дози при подходящи пациенти и тогава разликата в ефективността може да се стесни.

Докато за allopurinol има по-дълъг клиничен опит, добър профил на безопасност и данни за потенциално благоприятно влияние върху сърдечно-съдовия риск, при febuxostat темата за сърдечно-съдовата безопасност остава по-противоречива. Причината е, че две големи рандомизирани проучвания стигат до различни изводи.

Febuxostat и сърдечно-съдов риск

Сърдечно-съдовата безопасност на febuxostat остава област с противоречиви данни, като две големи рандомизирани проучвания достигат до различни заключения. Настоящият консенсус е, че febuxostat не е по-лош от allopurinol по отношение на големите неблагоприятни сърдечно-съдови събития – MACE, но предупреждението на Американската агенция по лекарствата и храните (FDA) в черна рамка (т.нар Black box warning) за сърдечно-съдова смърт остава в сила, а febuxostat се позиционира като препарат от втора линия след allopurinol.

Двете ключови проучвания

Проучването CARES – 2018 г., NEJM

Това проучване, изискано от FDA, рандомизира 6190 пациенти с подагра и установено сърдечно-съдово заболяване към febuxostat или allopurinol.

Основни резултати:

• Няма разлика в първичната комбинирана крайна точка – сърдечно-съдова смърт, нефатален миокарден инфаркт, нефатален инсулт или спешна реваскуларизация: HR 1.03 – 95% CI 0.87-1.23.
• С febuxostat е установена по-висока сърдечно-съдова смъртност: HR 1.34 – 95% CI 1.03-1.73; p=0.03.
• С febuxostat е установена по-висока обща смъртност: HR 1.22 – 95% CI 1.01-1.47; p=0.04.
• Не е установена разлика поотделно за нефатален миокарден инфаркт, нефатален инсулт или спешна реваскуларизация.

Проучването CARES обаче има важни методологични ограничения: загубата при проследяване достига приблизително 50%, а повечето смъртни случаи настъпват след прекратяване на урат-понижаващата терапия. Когато впоследствие изследователите проследяват пациентите, загубени при проследяването, сигналът за увеличен брой смъртни случаи в групата на febuxostat вече не е статистически значим.

Проучването FAST – 2020 г., Lancet

Това европейско проучване рандомизира 6128 пациенти с подагра – 60% със сърдечно-съдови съпътстващи заболявания, към febuxostat или allopurinol. Медианата на проследяването по време на лечение е 3.6 години, а загубата при проследяване е само 5.8%, в сравнение с приблизително 50% в CARES.

Основни резултати:

• Febuxostat не е по-лош от allopurinol по отношение на първичната комбинирана крайна точка – хоспитализация поради нефатален миокарден инфаркт или остър коронарен синдром, нефатален инсулт или сърдечно-съдова смърт.
• Не е установено увеличение на сърдечно-съдовата смъртност или общата смъртност с febuxostat.
• Числено смъртните случаи са по-малко в групата на febuxostat, отколкото в групата на allopurinol.

Изследователите от FAST обясняват разминаването с CARES с информационно изкривяване, свързано с високия процент отпаднали пациенти в CARES. Според тях невъзможността за адекватно проследяване на пациентите, които са се оттеглили, вероятно е изкривила сигнала за смъртност.

Настоящи регулаторни и препоръчителни позиции

FDA поддържа предупреждение в черна рамка за febuxostat по отношение на сърдечно-съдова смърт, като ограничава показанието му до пациенти с неадекватен отговор към максимално титриран allopurinol, непоносимост към allopurinol или ситуации, в които allopurinol не е препоръчителен.

Ръководството на Американския колеж по ревматология (ACR) от 2020 г. условно препоръчва преминаване от febuxostat към алтернативна урат-понижаваща терапия при пациенти с анамнеза за сърдечно-съдово заболяване или нов сърдечно-съдов инцидент, в съответствие с предупреждението на FDA. В същото време ръководството признава ограниченията на данните от CARES и отбелязва, че наблюдателните проучвания не потвърждават повишен сърдечно-съдов риск.

Обзор в New England Journal of Medicine от 2022 г. отбелязва, че проблемите с CARES – особено приблизително 50% загуба при проследяване, и успокояващите резултати от FAST са накарали експерти да призоват FDA да преразгледа предупреждението си в черна рамка.

Клинична интерпретация

Общата тежест на доказателствата предполага, че febuxostat вероятно е сърдечно-съдово безопасен в сравнение с allopurinol, а сигналът за смъртност в CARES вероятно е бил повлиян от методологични ограничения, а не непременно от истински лекарствен ефект.

Въпреки това, докато FDA не промени предупреждението си, febuxostat остава правилно позициониран като инхибитор на ксантин оксидазата от втора линия. При пациенти с установено сърдечно-съдово заболяване, които имат нужда от febuxostat – например поради непоносимост или свръхчувствителност към allopurinol, е препоръчително споделено вземане на решение и обсъждане на наличните данни за сърдечно-съдова безопасност.

Кога Adenuric може да бъде предпочитан?

Febuxostat е основната алтернатива на allopurinol в няколко добре дефинирани клинични сценария.

1. HLA-B*5801-позитивни пациенти

Това е най-ясната индикация за предпочитане на febuxostat пред allopurinol. Алелът HLA-B*5801 е силно свързан със синдрома на свръхчувствителност към allopurinol – AHS, който може да се прояви като синдром на Stevens-Johnson или токсична епидермална некролиза. Това са редки, но потенциално фатални реакции.

Ръководството на ACR от 2020 г. условно препоръчва тестване за HLA-B*5801 преди започване на allopurinol при пациенти от югоизточноазиатски произход – хан китайци, корейци, тайландци, както и при афроамерикански пациенти. При носители на алела allopurinol трябва да се избягва.

Febuxostat, като непуринов инхибитор на ксантин оксидазата, не носи този HLA-свързан риск от свръхчувствителност и е препоръчваната алтернатива от групата на инхибиторите на ксантин оксидазата при тези пациенти.

2. Непоносимост или алергия към allopurinol

При пациенти, които развиват обрив – среща се при около 1-2% от пациентите, гастроинтестинална непоносимост или други нежелани реакции към allopurinol, които не позволяват продължаване на лечението, febuxostat е стандартният инхибитор на ксантин оксидазата от втора линия.

Лекарствената информация на FDA изрично ограничава febuxostat до пациенти с неадекватен отговор към максимално титриран allopurinol, непоносимост към allopurinol или ситуации, в които allopurinol не е препоръчителен.

3. Бъбречно увреждане

Febuxostat се метаболизира предимно чернодробно и не изисква корекция на дозата при лека до умерена хронична бъбречна болест, за разлика от allopurinol, при който са необходими по-ниски начални дози и по-бавно титриране при хронична бъбречна болест.

При пациенти с хронична бъбречна болест стадий 3b-5 febuxostat е демонстрирал безопасност и ефективност за постигане на таргетни стойности на серумния урат, като в едно проучване 70% от пациентите достигат целта.

Докато ръководството на ACR препоръчва allopurinol или febuxostat пред урикозуриците при хронична бъбречна болест стадий ≥3, febuxostat може да бъде особено полезен, когато ескалацията на дозата на allopurinol е ограничена от бъбречната функция или когато хроничната бъбречна болест повишава риска от синдром на свръхчувствителност към allopurinol.

4. Непостигане на таргетната пикочна киселина при максимално титриран allopurinol

Febuxostat 80 mg дневно е по-мощен от allopurinol 300 mg дневно по отношение на понижаването на пикочната киселина.

Проучването STOP Gout обаче показва, че когато allopurinol се титрира до 800 mg дневно, той не е по-лош от febuxostat както по отношение на понижаването на урата, така и по отношение на профилактиката на пристъпите – приблизително 81% спрямо 78% достигат таргета на 48-а седмица.

Следователно febuxostat е най-подходящ, когато пациентът не е постигнал целта въпреки адекватно титриран allopurinol, а не просто при неуспех на често недостатъчната доза от 300 mg дневно.

Клинични сценарии

Клиничен сценарий	Предпочитана урат-понижаваща терапия	Основание
HLA-B*5801-позитивен пациент	Febuxostat или урикозурик	Избягва се животозастрашаващ синдром на свръхчувствителност към allopurinol
Обрив или непоносимост към allopurinol	Febuxostat	Стандартен инхибитор на ксантин оксидазата от втора линия
Хронична бъбречна болест стадий ≥3 с рискови фактори за AHS	Febuxostat може да бъде предпочетен	Не е необходима корекция на дозата при лека до умерена ХББ; ХББ повишава риска от AHS при allopurinol
Неуспех при максимално титриран allopurinol	Febuxostat или добавяне на урикозурик	По-голяма мощност на mg; комбинираната терапия също е възможност
Установено сърдечно-съдово заболяване без противопоказание за allopurinol	Allopurinol е предпочитан	FDA предупреждава за сърдечно-съдова смърт при febuxostat; ако febuxostat е необходим, се препоръчва споделено вземане на решение

Заключение

Adenuric – febuxostat, е ефективен урат-понижаващ медикамент и важна алтернатива при пациенти, които не могат да приемат allopurinol или не постигат таргетна пикочна киселина въпреки адекватно титриране.

Темата за сърдечно-съдовия риск обаче остава сложна. CARES повдига сигнал за повишена сърдечно-съдова и обща смъртност, докато FAST не потвърждава този риск и показва сърдечно-съдова безопасност, сравнима с allopurinol. Затова febuxostat не трябва да се разглежда като “опасен” медикамент, но и не бива да се назначава без внимателна клинична преценка.

При пациенти без противопоказания allopurinol обикновено остава първият избор. Febuxostat е особено полезен при непоносимост към allopurinol, HLA-B*5801-позитивност, определени пациенти с хронична бъбречна болест или неуспех на адекватно титриран allopurinol.

При пациенти с установено сърдечно-съдово заболяване решението за febuxostat трябва да бъде индивидуализирано, с ясно обсъждане на ползите, несигурностите и алтернативите.