Пълното елиминиране на патогенните В-клетки и плазматични клетки в труднодостъпните тъканни зони може да предложи своеобразно „имунно рестартиране“ при пациенти с тежки, трудно поддаващи се на лечение автоимунни заболявания. Това показват клинични данни, представени на годишния конгрес на European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) 2026.
Повече от две десетилетия повлияването на В-клетките в ревматологията се основава основно на конвенционални anti-CD20 моноклонални антитела като rituximab. В-клетките са привлекателна терапевтична мишена, защото участват в продукцията на автоантитела, действат като ефективни антиген-представящи клетки, активират T-клетките и секретират провъзпалителни цитокини.
Конвенционалните терапии обаче имат важни биологични ограничения. Те разчитат на вродената имунна система на пациента – например активиране на комплемента или естествени клетки убийци чрез антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност – за да унищожат таргетните клетки. Поради това често не достигат достатъчно ефективно до клетките, скрити в тъканни ниши.
„Rituximab е утвърдена терапия, но има няколко ограничения“, посочва Wolfgang Merkt, MD, от Отделението по ревматология, Катедра по хематология, онкология и ревматология, Вътрешна медицина V, Медицински факултет на Heidelberg University, Heidelberg, Germany.
Сред тези ограничения са непълното намаляване на В-клетките в дълбоки тъкани като костен мозък и лимфни възли, вътрешноклетъчното прибиране на таргетния антиген, образуването на анти-лекарствени антитела и невъзможността да се достигнат CD20-негативните дългоживеещи плазматични клетки. Именно тези плазматични клетки могат да действат като автономни „фабрики“ за автоантитела и остават практически незасегнати от anti-CD20 терапията.
Ricardo Grieshaber-Bouyer, MD, професор по клинична системна имунология и ръководител на звеното за клинични проучвания във Friedrich-Alexander University Erlangen-Nürnberg, Erlangen, Germany, подчертава, че В-клетките имат ключова роля при автоимунните заболявания не само чрез продукция на автоантитела, но и чрез представяне на автоантигени и отделяне на провъзпалителни цитокини. Според него опитът показва, че дълбоката В-клетъчна деплеция в тъканите е трудна с конвенционалните подходи, което налага разработването на стратегии за по-пълно елиминиране на тези клетки.
BiTEs и идеята за по-дълбока имунна деплеция
За да се елиминира патологичната имунна памет и да се даде възможност за възстановяване на по-здрава, неавтореактивна имунна система, изследователите се насочват към синтетично пренасочване на имунния отговор чрез двуспецифични T-клетъчни ингейджъри – bispecific T-cell engagers (BiTEs).
За разлика от традиционните антитела, които се свързват с таргетна клетка и след това разчитат останалата част от имунната система да я разпознае, BiTE представлява инженерно създадена молекула, която активно приближава две различни клетки една към друга.
Тя има две различни „рамена“. Едното се свързва със специфичен маркер върху В-клетките, например CD19 или CD20, или върху плазматичните клетки чрез антигена на В-клетъчното съзряване – B-cell maturation antigen (BCMA). Другото рамо се свързва с молекули по повърхността на T-клетките, като CD3, CD4 или CD8.
Като приближава физически T-клетката до таргетната В-клетка или плазматична клетка, BiTE заобикаля част от обичайните правила на нормалната T-клетъчна активация. На практика T-клетката се насочва към патологичната клетка като към заплаха. Това води до формиране на синтетична цитотоксична връзка, след което T-клетката освобождава перфорини и гранзими и унищожава патогенната В-клетка или плазматична клетка директно в нейната тъканна ниша.
Според Hans Ulrich Scherer, MD, PhD, професор по транслационна ревматология в Катедрата по ревматология на Leiden University Medical Center, Leiden, Netherlands, BiTEs вероятно са по-мащабируеми и по-достъпни в сравнение с ex vivo произведените chimeric antigen receptor (CAR) T-клетки. В същото време той отбелязва, че на този етап не е ясно дали BiTEs могат да доведат до пълно имунно рестартиране. Според него повечето пациенти в крайна сметка рецидивират, което подсказва, че пълното имунно рестартиране може да е по-трудно за постигане. Важно уточнение е, че различните BiTE терапии не са еднакви.
T-клетъчни инфейджъри: три различни подхода
Teclistamab е IgG-базирана двуспецифична молекула, насочена към BCMA и CD3. Тя съдържа пълен Fc домен, което ѝ осигурява по-дълъг полуживот в циркулацията и позволява периодично подкожно приложение, вместо продължителна инфузия. Чрез таргетиране на BCMA – повърхностен рецептор, силно и селективно експресиран върху късни В-клетъчни форми – цитотоксичният ефект е насочен предимно към зрели плазматични клетки и плазмобласти.
Grieshaber-Bouyer представи актуализирани данни от Universitätsklinikum Erlangen за кохорта от 18 пациенти с тежки, прогресиращи, многократно рефрактерни автоимунни заболявания, при които стандартните терапевтични възможности били изчерпани. Teclistamab е таргетна онкологична имунотерапия, използвана при възрастни с рецидивирал или рефрактерен множествен миелом. През последните 2 години той е използван и при пациенти с рефрактерни автоимунни заболявания.
Кохортата включвала девет пациенти със системна склероза, трима с IgG4-свързана болест, двама с миозит, двама с ревматоиден артрит, един с болест на Sjögren и един с болест на Graves (Базедова болест).
Екипът използвал стандартния онкологичен протокол с постепенно покачване на дозата – 0,06, 0,3 и 1,5 mg/kg. Първоначално пациентите получавали таргетната доза два пъти – в началото и след 1 месец. Въз основа на фармакокинетично моделиране протоколът по-късно бил оптимизиран до общо четири таргетни дози, с цел максимална деплеция.
Тъканни биопсии потвърдили пълно елиминиране на плазматичните клетки директно в костния мозък и лимфните възли. Особено впечатляващ бил случай на млад пациент с тежка, прогресираща ендокринна орбитопатия при болест на Graves, при когото вече били неуспешни орбитална декомпресионна операция, високи дози кортикостероиди и mycophenolate mofetil. Teclistamab довел до пълна сероконверсия на автоантителата срещу рецептора за тироид-стимулираща хормон до нулеви стойности, напълно нормализирал ендогенната тиреоидна функция и позволил избягване на планирана тиреоидектомия.
При пациенти с IgG4-свързано заболяване терапията довела до бързо обратно развитие на тежка ретроперитонеална фиброза и възпалителен аортит.
Безопасност и нужда от внимателно наблюдение
Безопасността изисква внимателно проследяване. Синдром на освобождаване на цитокини – cytokine release syndrome (CRS) – се наблюдавал при 83% от пациентите в кохортата. Всички случаи обаче били нискостепенни – степен 1 или 2 – и били успешно овладени с антагониста на интерлевкин-6 рецептора tocilizumab.
Не били наблюдавани случаи на immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome – синдром на невротоксичност, свързан с имунни ефекторни клетки. Тъй като таргетирането на BCMA елиминира дългоживеещата плазмоклетъчна памет, хипогамаглобулинемия се развила при 100% от лекуваните пациенти. Това наложило проактивно поведение със заместително приложение на интравенозен имуноглобулин.
Blinatumomab: кратък полуживот и нужда от поддържаща стратегия
За разлика от пълните IgG структури, blinatumomab е малка фрагмент-базирана молекула, съставена само от вариабилни антиген-свързващи домейни, насочени към CD19 и CD3. Тъй като няма Fc регион, той има изключително кратък полуживот – приблизително 2 часа. Това налага продължителна 24-часова интравенозна инфузия чрез преносима помпа в рамките на няколкодневен курс.
Макар да е много ефективен за изчистване на CD19-позитивните периферни В-клетки, Merkt отбелязва, че краткият единичен инфузионен курс често позволява бързо периферно възстановяване на В-клетките от скрити прекурсори в костния мозък. Това понякога води до ранни клинични рецидиви.
За да адресира този проблем, неговият екип разработил индукционно-поддържащ протокол при пациент с тежък миозит. Blinatumomab бил използван като агресивен индукционен инструмент, последван от rituximab на всеки три месеца, с цел задържане на тъканната деплеция и предотвратяване на преждевременна репопулация.
Mosunetuzumab: таргетиране на зрелите В-клетки
Mosunetuzumab е пълноразмерна IgG двуспецифична молекула, създадена да ангажира CD20 и CD3. За разлика от терапиите, насочени към плазматичните клетки, mosunetuzumab таргетира зрелите В-клетки, като щади директно плазмоклетъчната ниша. Това може значително да намали риска от дълбока хипогамаглобулинемия.
Merkt представи първата успешна употреба на този медикамент извън онкологията при пациент с грануломатоза с полиангиит и силно рефрактерен ретроорбитален гранулом. Лечението довело до значимо намаляване на тъканната маса като монотерапия и било съвместимо с амбулаторно приложение, благодарение на благоприятен профил с нискостепенен CRS.
Оценка на доказателствата
Merkt посочва, че ниската степен на нежеланите събития е важна разлика при автоимунните пациенти в сравнение с онкологичните кохорти. Досега BiTEs са изпитвани основно при силно рефрактерни пациенти, при които стандартните възможности вече са били изчерпани. Затова е важно, че се появяват терапии, които могат да имат ефект именно в тази трудна популация.
Особено интересен аспект е възможността за последователно използване на различни високоспециализирани терапии. Представените данни показват, че един подход може да бъде използван като „спасителна“ стратегия, когато друг не е достатъчен.
Например в съвместния германски регистър двама пациенти със системна склероза, които рецидивирали след CD19 CAR T-клетъчна терапия, били успешно повлияни чрез плазмоклетъчно насочения механизъм на teclistamab. Обратно, пациент с тежък миозит, който не отговорил достатъчно добре на teclistamab, впоследствие постигнал значимо клинично подобрение след преминаване към CAR T-клетъчен протокол.
Важното ограничение: времето на заболяването
Merkt подчертава и ключово клинично предупреждение. Агресивното В-клетъчно или плазмоклетъчно „рестартиране“ може ефективно да потисне активно, самоподдържащо се автоимунно възпаление. То обаче няма способност само по себе си да възстанови напреднало, вече установено тъканно увреждане или цикатрикси.
При заболявания като късна системна склероза, където автономната активация на фибробластите и вторичната тъканна фиброза вече са довели до структурни промени, прозорецът за чисто имунно насочена интервенция може да е затворен.
При тези по-напреднали форми бъдещето вероятно ще изисква многофазни комбинирани стратегии. Една възможност е дълбоката клетъчна деплеция да се използва рано като индукционен подход за изключване на автоимунния двигател, последвана от нови антифибротични или строма-насочени терапии, които да повлияят остатъчното тъканно увреждане.
Какво предстои?
Merkt е уверен, че през следващото десетилетие тези терапии, първоначално разработени в онкологията, ще намерят трайно място в ревматологичните терапевтични стратегии. Това ще зависи от предстоящи биопсични данни, по-добра клинична инфраструктура и резултати от контролирани проучвания.
Според него вече много компании започват клинични изпитвания, което е решаваща стъпка за навлизането на тези терапии в практиката. В бъдеще вероятно ще има цял набор от различни терапии и различни мишени. Важният въпрос ще бъде кой пациентски подтип би имал най-голяма полза от конкретен BiTE подход.
Една от ключовите задачи пред изследователите ще бъде да идентифицират биомаркери или тъканни фенотипове в биопсични материали, които да помогнат за избор между различните BiTE терапии.
Практическо послание
Неконвенционалните стратегии за В-клетъчна и плазмоклетъчна деплеция отварят нова посока при тежки, рефрактерни автоимунни заболявания. Те предлагат възможност за по-дълбоко таргетиране на патологичната имунна памет, включително в тъканни ниши, които са труднодостъпни за конвенционалните терапии.
Въпреки обещаващите резултати тези подходи остават високоспециализирани и изискват внимателен подбор на пациентите, опитен екип и активно наблюдение за усложнения като CRS, хипогамаглобулинемия и инфекции. Най-вероятно мястото им първоначално ще бъде при тежки, животозастрашаващи или органозастрашаващи автоимунни заболявания, при които стандартните терапии са изчерпани.
