Ранен (начален) и късен стадий на подагра – от високата пикочна киселина до кризата и тофите

Подаграта е възпалително ставно заболяване, причинено от отлагане на кристали мононатриев урат в ставите и околоставните тъкани. В основата стои повишената пикочна киселина, но самото наличие на хиперурикемия не означава автоматично подагра. При част от хората пикочната киселина остава повишена години наред без оплаквания, при други постепенно се образуват кристали, а при трети настъпва първата болезнена криза.

Затова подаграта не трябва да се разглежда само като внезапен пристъп на силна ставна болка. До разгръщането на тежките последствия заболяването преминава през различни стадии – от безсимптомно повишена пикочна киселина, през безсимптомно отлагане на уратни кристали, до остри пристъпи, хронично възпаление, тофи и ставни увреждания.

Стадии в развитието на подаграта

Подаграта прогресира през четири разпознати патофизиологични стадия, дефинирани от Dalbeth и Stamp, като най-ранните от тях предшестват появата на каквото и да е симптоматично ставно възпаление.

Стадий A – асимптомна хиперурикемия без кристално отлагане

В този начален стадий серумната пикочна киселина е повишена – обичайно ≥405 µmol/L, но няма данни за отлагане на кристали мононатриев урат и няма симптоми. Това е най-ранният разпознаваем стадий.

Хиперурикемията е необходима предпоставка за подагра, но сама по себе си не е достатъчна. Повишената пикочна киселина се среща 3-5 пъти по-често от клинично изявената подагра. С други думи, много хора имат висока пикочна киселина, но никога не развиват подагрозни пристъпи.

Стадий B – асимптомно отлагане на уратни кристали

При този ранен стадий кристали мононатриев урат вече са започнали да се отлагат в ставите или меките тъкани, но пациентът никога не е имал подагрозна криза.

Това отлагане може да бъде установено чрез съвременни образни методи като мускулно-скелетна ехография или dual-energy CT. Въпреки наличието на кристали, стадият остава клинично „тих“ – няма болка, оток или остро възпаление.

Стадий C – подагрозни пристъпи

Това е първият клинично изявен стадий. Пациентът вече получава остри епизоди на възпалителен артрит. Пристъпите най-често са моноартритни – засягат една става, типично първата метатарзофалангеална става на ходилото, т.е. класическата подагра на палеца, известна като подагра или podagra. Често могат да бъдат засегнати също глезенът или коляното.

Дори и да не се лекуват, пристъпите обикновено са самоограничаващи се и преминават за 7-14 дни. Между тях има периоди без болка – т.нар. междукризисни периоди. С времето обаче пристъпите могат да станат по-чести, по-продължителни и да засягат повече стави.

Стадий D – напреднала подагра

Напредналата подагра се характеризира с тофи, хроничен подагрозен артрит, структурно ставно увреждане и рентгенографски ерозии. Този стадий се развива при приблизително 15% от пациентите и обикновено отразява дългогодишно, недостатъчно лекувано заболяване.

Защо ранните стадии са важни?

Разграничението между стадий A и стадий B е важно, защото преминаването от един стадий към следващия не е неизбежно.

Не всички хора с хиперурикемия развиват отлагане на уратни кристали. Не всички хора с кристално отлагане развиват симптоматични подагрозни пристъпи. Това показва, че подаграта не е просто въпрос на „висока пикочна киселина“, а резултат от взаимодействие между нивото на уратите, кристалното натоварване, имунната реактивност, генетични фактори и външни провокиращи фактори.

Съвременните образни методи могат да установят субклинично отлагане на кристали. При ехография може да се види т.нар. double-contour sign, а dual-energy CT може да визуализира уратните депозити. Въпреки това тези методи имат ограничена чувствителност в най-ранните фази на заболяването.

Ранни (начални) и късни стадии

Според предложената от Dalbeth и Stamp рамка четирите стадия могат условно да се разделят на ранни, предклинични стадии и късни, клинично изявени стадии. Това разделение не е строго фиксирано в ръководствата, но е полезно за разбиране на естествения ход на заболяването.

Основната разделителна линия е дали вече има клинично изявена болест.

Ранни, предклинични стадии

Стадий A представлява асимптомна хиперурикемия – повишена серумна пикочна киселина без кристално отлагане и без симптоми. Това е биохимично отклонение, но все още не е подагра.

Стадий B представлява асимптомно отлагане на кристали мононатриев урат. Кристалите са налице и могат да бъдат установени чрез образни методи или микроскопия, но пациентът няма пристъпи и няма симптоми. И този стадий не се класифицира като клинична подагра. По-точният термин е „асимптомно отлагане на кристали мононатриев урат“.

Тези два стадия се определят като предклинични, защото няма клинично видима болест.

Късни, клинични стадии

Стадий C е стадият на подагрозните пристъпи – остра и интеркритична подагра. Това е първият стадий, при който терминът „подагра“ формално се прилага. Подаграта се определя като настоящо или предишно клинично изявено заболяване, причинено от отлагане на кристали мононатриев урат – пристъп, хроничен подагрозен артрит или тофа.

В ранния стадий C пристъпите обикновено са редки, засягат една става и най-често са в долния крайник, с безболкови периоди между тях. В по-късния стадий C пристъпите стават по-чести, по-продължителни, по-често полиартритни и интервалите без оплаквания се скъсяват.

Стадий D е напредналата подагра – с тофи, хроничен подагрозен артрит, структурно ставно увреждане и ерозии. Тя обикновено изисква специализирана намеса и най-често е резултат от дългогодишно, недостатъчно контролирано заболяване.

Ключовата граница – първата криза

Най-важната граница между „ранна“ и „късна“ подагра е преходът от стадий B към стадий C – появата на първия клинично изявен пристъп.

Това е моментът, в който безсимптомното кристално отлагане се превръща в симптоматична подагра. Затова терминът „подагра“ е най-коректно да се използва при пациенти с настояща или предишна клинично изявена болест – т.е. при стадий C и D. Стадий A е асимптомна хиперурикемия, а стадий B – асимптомно отлагане на кристали мононатриев урат.

Съвременните препоръки насочват фармакологичното лечение основно към пациентите със симптоматична подагра – стадий C и D. Целта на урат-понижаващата терапия е да разтвори кристалите мононатриев урат и да предотврати бъдещи пристъпи. Дали лечението на асимптомната хиперурикемия или на асимптомното кристално отлагане подобрява дългосрочните резултати, остава обект на активно проучване.

Кои пациенти имат по-висок риск да прогресират от ранен асимптомен стадий към остри пристъпи?

Установени са няколко маркера и предиктора, които помагат да се прецени кои пациенти са по-склонни да преминат от асимптомно кристално отлагане към симптоматични подагрозни пристъпи. Въпреки това към момента няма единен валидиран клиничен инструмент, който надеждно да предсказва този преход при отделния пациент.

Данните включват нивото на серумната пикочна киселина, количеството кристални депозити при образни изследвания, възпалителни биомаркери и генетични варианти.

Ниво на серумната пикочна киселина

Степента на хиперурикемия е най-силният и най-лесно достъпен клиничен предиктор.

В анализ на индивидуални данни от почти 19 000 участници в четири кохорти 15-годишната кумулативна честота на подагра варира от 1,1% при серумна пикочна киселина под 357 µmol/L до 49% при стойности ≥595 µmol/L. Рискът нараства стръмно и нелинейно с увеличаване на концентрацията – от приблизително 2,7 пъти по-висок риск при стойности 357-410 µmol/L до 64 пъти по-висок риск при стойности ≥595 µmol/L, в сравнение със стойности под 357 µmol/L.

Важно е, че дори сред хората с тежка хиперурикемия – ≥595 µmol/L, по-малко от половината развиват клинично изявена подагра за период от 15 години. Това означава, че освен самата концентрация на пикочната киселина са нужни и други фактори.

Кристално натоварване при образни изследвания

Обемът на уратните депозити, измерен чрез dual-energy CT, също може да предсказва риска от пристъп.

В проспективно проучване при пациенти с подагра всяко увеличение с 1 cm³ на обема на уратните депозити в ходилата удвоява риска от пристъп през следващите 6 месеца. Обем около 0,81 cm³ най-добре разграничава пациентите, които ще получат пристъп, от тези, които няма да получат такъв.

Интересно е, че броят на ставите с ехографски double-contour sign не е бил значимо свързан с риска от пристъп в това проучване. Това подсказва, че не само наличието, а и количеството на кристалния товар може да има значение.

Възпалителни биомаркери

Нарастващ брой данни показват, че хората с асимптомна хиперурикемия и субклинично кристално отлагане вече могат да имат провъзпалително състояние, което ги предразполага към бъдещи пристъпи.

При хора с хиперурикемия – със или без доказано кристално отлагане – са описани повишени нива на CRP, IL-6, IL-1RA, IL-18, TNF-α, TGF-β и galectin-3 в сравнение с хора с нормална пикочна киселина.

Пациенти с ехографски данни за уратни депозити имат по-високи нива на IL-6, IL-8 и miR-155 в сравнение с пациенти без депозити, независимо дали вече имат клинична диагноза подагра. Това предполага, че тези маркери отразяват субклинична имунна активация, свързана с кристалите.

Calprotectin – белтък, произхождащ основно от неутрофилите – също е по-висок при хора със сонографски данни за уратни депозити, особено когато се използват по-широки ехографски дефиниции.

На този етап тези биомаркери са интересни от научна гледна точка, но не са част от рутинната клинична оценка на риска.

Генетични маркери

Генетичните проучвания показват, че има варианти, които не само повишават пикочната киселина, но и могат да улеснят прехода от асимптомна хиперурикемия към клинична подагра.

Проучвания при големи популации са установили варианти в гени като ABCG2, SLC2A9, SLC22A11, GCKR, MEPE и ADH1B, свързани с този преход. Полигенни рискови модели, комбиниращи няколко генетични варианта, показват умерена предсказваща способност, която се подобрява при добавяне на демографски фактори.

Други генетични проучвания са идентифицирали локуси като CNTN5, MIR302F и ALDH2, които изглежда са свързани не толкова с нивото на пикочната киселина само по себе си, а с възпалителния отговор към уратните кристали.

Особен интерес представлява и генетичен вариант в областта IL1RN-IL1F10, който е функционално свързан с по-ниска продукция на IL-1Ra и по-високо освобождаване на IL-1β при стимулация с кристали мононатриев урат. Това може да понижи прага за започване на подагрозен пристъп.

И тези данни засега имат предимно изследователско значение и не се използват рутинно за индивидуална прогноза.

Провокиращи фактори – „вторият сигнал“

Кристалите мононатриев урат са необходими за развитието на подагрозно възпаление, но сами по себе си не винаги са достатъчни, за да предизвикат пристъп.

Активацията на NLRP3 инфламазомата изисква два сигнала. Уратните кристали осигуряват единия сигнал, но често е нужен и допълнителен „прайминг“ сигнал, който да подготви имунната система за възпалителна реакция.

Такъв сигнал могат да дадат свободни мастни киселини след обилно хранене или алкохол, компоненти на чревната микробиота и други възпалителни стимули.

Клинично добре познати провокатори на подагрозен пристъп са:

• богато на пурини хранене;
• алкохол, особено бира и концентрати;
• ставна травма;
• остро заболяване или инфекция;
• резки температурни промени;
• някои лекарства, особено диуретици;
• започване на урат-понижаваща терапия без подходяща профилактика.

Така може да се обясни защо пациент с години висока пикочна киселина или дори с вече отложени кристали може внезапно да получи първия си пристъп след конкретен провокиращ фактор.

Обобщение

В клиничната практика най-полезните предиктори за прогресия от асимптомно кристално отлагане към подагрозен пристъп остават нивото на серумната пикочна киселина и кристалното натоварване, особено когато то е измерено чрез dual-energy CT.

Възпалителните биомаркери като IL-6, IL-8 и calprotectin, както и генетичните рискови модели, са обещаващи, но все още не са валидирани за рутинна клинична употреба.

Най-важното практическо послание е, че високата пикочна киселина не е равна на подагра, но колкото по-висока е тя и колкото по-голямо е кристалното натоварване, толкова по-голяма е вероятността един безсимптомен стадий да премине към първи остър подагрозен пристъп.