Бъбречното засягане се наблюдава при значителна част (20–60%, в зависимост от расовия и етническия произход) от пациентите със системен лупус еритематозус (SLE) и оказва съществено влияние върху прогнозата. Въпреки напредъка в терапията, до 15% от пациентите достигат до бъбречна недостатъчност. Освен това при 40–60% от болните с лупусен нефрит (LN) се развива хронично бъбречно заболяване (CKD), свързано със значителна заболеваемост, особено сърдечно-съдова.
Европейският алианс на асоциациите по ревматология (EULAR), съвместно с Европейската бъбречна асоциация/Асоциацията по диализа и трансплантация (ERA/EDTA), публикува препоръки за лечение на LN през 2012 г., актуализирани през 2019 г. Наскоро беше публикувано и обновление на общите препоръки за лечение на SLE, включващо указания за бъбречно засягане. В последните години, с одобрението на belimumab и voclosporin за пациенти с активен LN, както и успешното проучване фаза 3 с obinutuzumab, терапевтичните възможности се разшириха значително, което наложи актуализация на специфичните препоръки за бъбречно засягане при SLE.
Надграждащи принципи
A. При пациенти със SLE редовното проследяване за признаци и симптоми на бъбречно засягане, участието на експерти и навременната бъбречна биопсия са от съществено значение за оптимални резултати.
Бъбречното засягане представлява критично събитие в естествения ход на SLE с дълбоки прогностични последици. Затова лекарите трябва да са с повишена бдителност за развитие на признаци на бъбречно заболяване (гломерулна хематурия, протеинурия, намаляваща скорост на гломерулна филтрация – GFR). Макар всички пациенти със SLE да са изложени на риск, по-високо внимание е необходимо при по-млади пациенти (деца и възрастни под 30 години), при мъже и при персистираща серологична активност (хипокомплементемия и/или положителни анти-dsDNA антитела). Бъбречната биопсия, оценена по класификацията на ISN/RPS от опитен нефропатолог, остава незаменима за диагнозата на LN избора на терапията. С разширяващите се терапевтични възможности и нарастващата комплексност на лечението, участието на експерти и специализирани центрове е ключово за оптимална прогноза.
B. Лечението на пациенти със SLE с бъбречно засягане трябва да следва общите препоръки за SLE, включително терапия с hydroxychloroquine (HCQ).
Бъбречното засягане не е отделно заболяване, а част от системната активност на SLE. Общото лечение включва немедикаментозни мерки (фотопротекция, отказ от тютюнопушене) и HCQ, който е свързан с по-добри резултати и при LN.
C. Бъбречното засягане при SLE носи риск за развитие на CKD и трябва да се управлява чрез споделени, информирани решения между пациент и мултидисциплинарен екип (ревматолог и нефролог), с редовна оценка на рисковите фактори за прогресия на CKD.
CKD се дефинира като структурни или функционални нарушения на бъбрека с продължителност над 3 месеца и се класифицира по причина, GFR (G1–G5) и степен на албуминурия (A1–A3). CKD е свързано с повишена сърдечно-съдова заболеваемост, хоспитализации и смъртност. LN ускорява физиологичната загуба на нефрони, намалява бъбречния резерв и увеличава риска от прогресия на CKD. Този риск е най-висок при GFR <60 ml/min/m² и съотношение албумин/креатинин (ACR) >30 mg/g. Необходим е координиран подход между ревматолози и нефролози, включващ индивидуализирани решения според възраст, GFR, ACR и предпочитания на пациента.
D. Целите на лечението са да се предотврати прогресията на CKD и рецидивите на нефрита, да се контролират придружаващите заболявания и да се подобри качеството на живот. За постигането на тези цели са необходими както имуносупресивна, така и неимунна (бъбречнопротективна) терапия.
Последният надграждащ принцип се отнася до дългосрочните цели на лечението. Превенцията на прогресията на хроничното бъбречно заболяване (CKD) е от ключово значение, за да се избегнат дългосрочните последици от бъбречната недостатъчност, включително сърдечно-съдови заболявания и инфекции. В този контекст предотвратяването на рецидиви на лупусния нефрит (LN) е изключително важно, тъй като при всеки флеър настъпва натрупване на увреждане и ускорено понижаване на скоростта на гломерулна филтрация (GFR).
За да се предотврати прогресията на CKD, са необходими както имуносупресивни, така и неимунни (бъбречнопротективни) терапии. Имуносупресивното лечение цели овладяване на възпалението в бъбреците и предотвратяване на необратимите увреждания, особено в ранните стадии на LN. Дългосрочното съхраняване на бъбречната функция зависи от прилагането на бъбречнопротективни медикаменти и промени в начина на живот, насочени към поддържане на бъбречната функция във времето.
Индивидуални препоръки
1. Бъбречна биопсия се препоръчва при всеки пациент с данни за бъбречно засягане, особено при персистираща протеинурия ≥0.5 g/24 h (или UPCR ≥500 mg/g), гломерулна хематурия и/или необяснимо понижение на GFR.
Хистологичната оценка трябва да включва показатели за активност и хроничност (индекси на NIH), тубулоинтерстициални промени и наличие на тромботична микроангиопатия (TMA).
2.Целите на терапията са оптимизация на бъбречната функция в рамките на 3 месеца, съпроводена с редукция на протеинурията с поне 25% до 3-ия месец, 50% до 6-ия месец и достигане на UPCR <700 mg/g до 12-ия месец (и колкото се може по-нисък впоследствие).
Пълен бъбречен отговор се дефинира при UPCR <500 mg/g и стабилен или подобрен GFR (≥80% от изходното ниво).
3. При пациенти с активен LN се препоръчва интравенозен пулс methylprednisolone, последван от перорален prednisone, постепенно намаляван до ≤5 mg/ден в рамките на 4–6 месеца и спиран до 12–24 месеца при устойчив пълен отговор.
Началната перорална доза при клас III/IV LN е обикновено 0.3–0.7 mg/kg/ден; при клас V може да се използват по-ниски дози. При педиатрични пациенти – 0.6–1.0 mg/kg/ден. Целта е минимизиране на общата експозиция на глюкокортикоиди.
4. При активен LN, особено с неблагоприятни прогностични фактори, се препоръчва комбинирана терапия, включваща:
a) mycophenolate mofetil (MMF) или нискодозов интравенозен cyclophosphamide (CYC) с belimumab;
b) MMF с калциневринов инхибитор (voclosporin или tacrolimus);
c) MMF с obinutuzumab.
Алтернативни режими: монотерапия с MMF или нискодозов CYC при подбрани случаи.
Бележки за безопасност:
– При obinutuzumab е наблюдавана по-висока честота на инфекции (основно COVID-19 пневмония).
– CNI се използват с повишено внимание при eGFR <30–45 ml/min/1.73 m² или значителна фиброза.
– Belimumab има благоприятен профил на безопасност.
При деца: интравенозният belimumab е одобрен; проучвания с voclosporin и obinutuzumab са в ход; rituximab показва добра ефективност в наблюдателни проучвания.
5. При пациенти с бързопрогресиращ гломерулонефрит може да се обмисли кратък курс (6–7 месечни пулса) на високодозов интравенозен CYC (0.5–0.75 g/m² месечно, модифициран NIH режим), в комбинация с пулсов methylprednisolone. При пременопаузални жени се препоръчват GnRH аналози за запазване на овариалната функция.
6. След постигане на бъбречен отговор лечението трябва да продължи поне 3 години.
Пациенти, започнали с MMF самостоятелно или в комбинация с belimumab, CNI или obinutuzumab, продължават тези медикаменти.
Ако първоначално е използван CYC, той се заменя с MMF или azathioprine (AZA) (предпочита се MMF, освен при планирана бременност).
CYC и cyclosporine не се препоръчват за дългосрочна употреба поради нефротоксичност.
Кортикостероидите трябва да се редуцират и спрат до 12 месеца, ако е възможно.
7. При пациенти с устойчив пълен бъбречен отговор може да се обмисли постепенно намаляване на имуносупресивната и/или биологичната терапия след най-малко 3 години лечение, като се отчита рискът от обостряне.
Рискови фактори за рецидив са непридържане към терапията, кратка продължителност на лечението, персистираща серологична активност, липса на HCQ и остатъчна хистологична активност. Много експерти препоръчват обща продължителност на лечението около 5 години преди окончателно спиране.
8. При персистираща активност или рецидив се препоръчва смяна между различни имуносупресивни и/или биологични лекарства и насочване към експертен център.
Преди определяне като „рефрактерно заболяване“ трябва да се изключи неадхеренс (чрез проследяване на плазмени нива на MMF или CNI) и да се обмисли повторна биопсия.
Възможни варианти са други комбинации от горните режими или obinutuzumab. Rituximab може да бъде опция при непълен отговор. При мултирефрактерни случаи се проучва CAR-T клетъчна терапия.
9. Повторна бъбречна биопсия се препоръчва при клинична неяснота, за оценка на отговора на лечението, при влошаване на бъбречните показатели или при планирано спиране на имуносупресията.
Хистологичната активност и хроничност при повторната биопсия са по-точни предиктори за дългосрочната бъбречна функция, отколкото изходната биопсия.
10. Неимунното (бъбречнопротективно) лечение включва:
– RAAS блокада (ACE-инхибитор или ARB) при протеинурия или артериална хипертония (цел <130/80 mmHg);
– SGLT2 инхибитор (например empagliflozin, dapagliflozin) при стабилни пациенти с персистираща протеинурия или eGFR 20–60 ml/min/1.73 m² (избягва се при eGFR <20 ml/min);
– Статини според сърдечно-съдовия риск;
– Кост-предпазващи средства при риск от остеопороза;
– Контрол на начина на живот – нормално тегло, ограничение на солта, избягване на тютюнопушене и нефротоксични лекарства (например НСПВС);
– Антикоагулация при нефротичен синдром с тежка хипоалбуминемия (албумин <2–2.5 g/dL);
– Скрининг за HBV, HCV, туберкулоза и профилактика при нужда;
– Ваксинации с неживи ваксини (грип, пневмококова, Ковид, херпес зостер).
11. При наличие на тромботична микроангиопатия (TMA), включително нефропатия при антифосфолипиден синдром, TTP-подобни форми или комплемент-медииран хемолитико-уремичен синдром, трябва да се приложат: кортикостероиди (вкл. IV methylprednisolone), комплементни инхибитори (eculizumab, ravulizumab), B-клетъчни терапия, caplacizumab, плазмафереза и/или антикоагулация според етиологията.
Активност на ADAMTS13 <10% потвърждава TTP и налага плазмаобмен. При комплемент-медиирани форми се прилагат eculizumab или ravulizumab. При наличие на антифосфолипидни антитела – задължителна антикоагулация.
12. Бременност може да се планира при неактивен нефрит и контролирани извънбъбречни прояви след преконцепционна консултация, преминаване към съвместими с бременността медикаменти и редовно мултидисциплинарно проследяване.
Съвместими лекарства: глюкокортикоиди, azathioprine (AZA), CNI (tacrolimus, cyclosporine) и HCQ.
- Избягват се RAAS инхибитори, MMF и CYC в първи триместър.
- Препоръчва се ниска доза aspirin за профилактика на прееклампсия.
- Бременността трябва да се наблюдава от екип с опит във високорискови случаи.
13.Всички методи на бъбречно заместително лечение могат да се използват при пациенти със SLE. При клинично неактивно извъренално заболяване от поне 6 месеца трябва да се обмисли бъбречна трансплантация (вкл. от жив донор и преемптивна).
Ранната бъбречна трансплантация (преди започване на диализа) е свързана с по-добра 10-годишна преживяемост на присадката. Хемодиализата и перитонеалната диализа имат сходни резултати по отношение на обостряния и смъртност, но сърдечно-съдовият риск е по-висок при хемодиализа. Прогнозата на пациенти с лупус, получаващи заместителна терапия, се подобрява и става сходна с тази при други етиологии на бъбречна недостатъчност.
