Биологичните лекарства са подвид медикаменти, които се причисляват към т.нар болест-модифициращи антиревматични средства (БМАРС, БМАРЛ, DMARD). Към групата на DMARD спадат и малки молекули като например метотрексат, JAK-инхибитори и т.н, но за разлика от тях биологичните средства се продуцират чрез живи клетъчни култури. Производството на биологичните препарати е значително по-трудно и скъпо от синтеза на обикновените синтетични DMARD.
Друга разлика между биологичната терапия и конвенционалните DMARD (като метотрексат и лефлуномид) е механизмът на действие. Конвенционалните DMARD повлияват неселективно различни видове клетки на имунната система, докато биологичните средства – специфични молекули или клетки – например тумор-некротизиращ фактор алфа (TNFa), интерлевкин 1, 6, 12/23, 17, 23 и т.н.
За разлика от малките молекули, биологичните лекарства се прилагат под формата на подкожна инжекция (вече напълнена спринцовка или автоинжектор) или интравенозна инфузия, тъй като биха се неутрализирали от стомашните киселини при прием през устата.
Биологична терапия – показания
Биологичните медикаменти се използват като едно от най-съвременните средства за лечение на:
- ревматоиден артрит
- анкилозиращ спондилит (болест на Бехтерев)
- псориатичен артрит
- някои васкулити като грануломатоза с полиангиит (грануломатоза на Вегенер), микроскоспки полиангиит, еозинофилна грануломатоза с полиангиит (синдром на Чърг-Щраус)
- системен лупус еритематозус (СЛЕ)
- други системни заболявания
- автоинфламаторни състояния
Често при лечение на артрити (най-често ревматоиден артрит) биологичната терапия се комбинира с метотрексат или лефлуномид (Арава). Едновременното приложение на метотрексат/лефлуномид и биологично средство има синергичен ефект и се намалява рискът от образуване на неутрализиращи биологичния препарат антитела.
Обикновено към биологично средство се прибягва, след като:
1) е пробвано конвенционално синтетично лекарство като метотрексат или лефлуномид и има недостатъчен ефект или нежелани реакции, както и
2) има невъзможност за намаляване и излизане от кортикостероидната терапия.
3) има прояви – например възпаление на гръбнака и ахилесовото сухожилие при анкилозиращ спондилит (болест на Бехтерев), които не се повлияват от препарати като сулфасалазин, метотрексат или лефлуномид.
Биологичните средства нямат сериозни нежелани реакции при повечето пациенти. Тъй като повлияват имунната система, могат да повишат леко риска от някои инфекции, най-често банални такива (напр. респираторни).
Видове биологични средства
Инхибитори на тумор-некротизиращ фактор α (TNFα) – анти-TNFα.
Представители: adalimumab (Humira), certolizumab pegol (Cimzia), etanercept (Enbrel), golimumab (Simponi), infliximab (Remicade) и техните биоподобни лекарства.
Това са едни от най-използваните медикаменти при артрити (ревматоиден артрит, псориатичен артрит, анкилозиращ спондилит). Прилагат се и при някои системни заболявания като болест на Бехчет и артериит на Такаясу. Ефектът им настъпва в рамките на 2 до 12 седмици.
Рискове
Рискът от инфекции е нисък, но най-висок през първите 6 месеца, особено при възрастни пациенти и такива с история за предходни инфекции. Повишен риск има и при лицата приемащи съпътстващ кортикостероид и/или друг DMARD. Анти-TNFα са свързани с риск от реактивиране на туберкулоза (наличието на латентна туберкулоза се изследва преди стартиране на препаратите) и гъбични инфекции.
Има неубедителни данни, че дългосрочната употреба на анти-TNF може да покачи риска от някои видове рак, особено немеланомен рак на кожата или лимфом. Може да се наблюдава влошаване на сърдечната недостатъчност при пациенти с напреднали форми на такава. Могат да се появят или влошат съществуващи демиелинизиращи процеси в нервната система (т.е този клас лекарства не е подходящ избор при пациенти с множествена склероза).
Интерлевкинови инхибитори
Това са медикаменти, които повлияват различни видове интерлевкини (сигнални молекули, продуцирани от левкоцитите). Включват препарати от следните групи:
- анти-интерлевкин-1 (IL-1): anakinra (Kineret), canakinumab (Ilaris)
- анти-интерлевкин-5 (IL-5): Mepolizumab (Nucala)
- анти-интерлевкин-6 (IL-6): tocilizumab (Ro-Actemra), sarilumab (Kevzara)
- анти-интерлевкин-12/23 (IL-12/23): ustekinumab (Stelara).
- анти-интерлевкин-17 (IL-17): bimekizumab (Bimzelx), ixekizumab (Taltz), secukinumab (Cosentyx)
- анти-интерлевкин-23 (IL-23): guselkumab (Tremfya), risankizumab (Skyrizi)
Някои интерлевкинови инхибитори се използват за лечение на ревматоиден артрит, други за псориазис, псориатичен артрит и анкилозиращ спондилит, трети за автоинфламаторни състояния и др.
Мета-анализ от 2019 г , включващ 74 проучвания и 30 000 пациенти, сочи подобни на анти-TNF рискове относно някои видове инфекции и неубедителни данни за някои видове рак. Трябва да се подчертае, че напр. ревматоидният артрит сам по себе си също е свързан с повишен риск от злокачествени заболявания.
В-клетъчни блокери – rituximab (Mabthera) и неговите биоподобни препарати
Използва се за лечение на ревматоиден артрит, някои видове васкулити, а като off-label терапия – при различни системни ревматични заболявания.
Rituximab води до намаляване на т.нар В-клетки, които произвеждат антитела и служат като антиген-представящи клетки.
Ефектът след 1 курс върху В-клетките е много дълъг – 6-12 месеца. И тук основният риск са инфекциите.
Блокери на T-клетъчната костимулация
- abatacept (Orencia) (не е наличен в България)
Биологична терапия при системен лупус еритематозус
Mожете да видите повече в тази статия.
Обобщена таблица на биологичните средства, които се използват в ревматологията
| Клас | Представители | Механизъм на действие | Индикации |
|---|---|---|---|
| Анти-TNF агенти | Infliximab (Remicade), Adalimumab (Humira), Etanercept (Enbrel), Golimumab (Simponi), Certolizumab pegol (Cimzia) | Неутрализират тумор-некрозис фактор α (TNF-α), ключов медиатор на възпалението | Ревматоиден артрит, Анкилозиращ спондилит, Псориатичен артрит |
| Анти-IL-6 рецепторни антитела | Tocilizumab (RoActemra), Sarilumab (Kevzara) | Блокират IL-6 рецептора и намаляват възпалителната каскада | Ревматоиден артрит, Ювенилен идиопатичен артрит, Гигантоклетъчен артериит |
| Анти-CD20 антитела | Rituximab (MabThera) | Лизира B-клетките чрез таргетиране на CD20 антигена | Ревматоиден артрит, ANCA-асоциирани васкулити |
| Костимулаторни инхибитори | Abatacept (Orencia) | Инхибира активацията на T-клетки чрез блокада на CD80/CD86 | Ревматоиден артрит, Ювенилен идиопатичен артрит |
| Анти-IL-17 антитела | Secukinumab (Cosentyx), Ixekizumab (Taltz), Bimekizumab (Bimzelx) | Блокират IL-17, ключов цитокин при автоимунно възпаление | Анкилозиращ спондилит, Псориатичен артрит |
| Анти-IL-12/23 антитела | Ustekinumab (Stelara) | Блокира общата p40 субединица на IL-12 и IL-23 | Псориатичен артрит |
| Анти-IL-23 антитела | Guselkumab (Tremfya), Risankizumab (Skyrizi) | Избирателна блокада на IL-23p19 | Псориатичен артрит |
| Анти-IL-1 агенти | Anakinra (Kineret), Canakinumab (Ilaris) | Инхибират IL-1α и IL-1β сигнализацията | RA, автовъзпалителни заболявания, вкл. болест на Still, sJIA, подагра, CAPS |
| Анти-IL-5 антитела | Mepolizumab (Nucala) | Блокира IL-5 и потиска еозинофилното възпаление | Еозинофилен грануломатозен полиангиит (EGPA) |
| Анти-BAFF антитела | Belimumab (Benlysta) | Свързва се с BAFF и намалява преживяемостта на B-клетки | Системен лупус еритематозус |
| Анти-IFNα рецепторни антитела | Anifrolumab (Saphnelo) | Блокира рецептора за интерферон тип I, потискайки възпалителния отговор | Системен лупус еритематозус |
Още за инфекции и биологични средства…
През последните години се натрупват данни, че макар и всички биологични препарати да покачват риска от инфекция, то за даден клас са по-характерни определени инфекции:
- анти-TNF – риск от реактивиране на туберкулоза
- анти-IL-6 – риск от целулит, дивертикулит, перфорация на дивертикул, еризипел
- анти-CD20 (rituximab) – инфекции на долните дихателни пътища и белите дробове
- анти-IL-17 – гъбични инфекции с Candida (особено за новия препарат bimekizumab)
Таблица с основните нежелани реакции, свързани с биологичната терапия в ревматологията.
| Клас | Основни нежелани реакции |
|---|---|
| Анти-TNF агенти | Инфекции (вкл. туберкулоза), инжекционни реакции, демиелинизиращи заболявания, сърдечна недостатъчност (влошаване) |
| Анти-IL-6 рецепторни антитела | Инфекции (целулит, дивертикулит, еризипел), перфорация на дивертикул, неутропения, повишени чернодробни ензими, дислипидемия |
| Анти-CD20 антитела | Инфузионни реакции, инфекции (особено долни дихателни пътища и бели дробове), хипогамаглобулинемия, реактивация на HBV |
| Костимулаторни инхибитори (Abatacept) | Инфекции (по-рядко), главоболие, гадене, реакция на инфузия |
| Анти-IL-17 антитела | Инфекции на горни дихателни пътища, кандидоза (особено при блокада на IL-17 A/F), екзацербация на IBD |
| Анти-IL-12/23 и IL-23 антитела | Инфекции, инжекционни реакции, главоболие |
| Анти-IFNα рецепторни антитела (Anifrolumab) | Херпес зостер, бронхит, хиперчувствителност |
| Анти-BAFF антитела (Belimumab) | Инфекции, депресия, гадене, фебрилитет |
Биологична терапия при пациенти с ракови заболявания
Тъй като са имуномодулатори, едно от основните притеснения както при пациентите, така и при ревматолозите, е прилагането на биологичните средства при история за злокачествено заболяване. Доскоро се считаше, че трябва да са минали поне 5 години без данни за рецидив на раковото заболяване, но все повече проучвания сочат, че като цяло биологичните средства (с изключение на abatacept) са безопасни при пациенти и със скорошна болест. Биологичните средства влизат в съображение при лечението мускулоскелетните прояви породени от т.нар имунотерапия при тумори (чекпойнт инхибитори). Като правило, решението за стартиране на биологична терапия при пациенти с история за рак трябва да бъде споделено между ревматолог, онколог и пациент.
Необходими изследвания и съображения преди стартиране на биологична терапия
Преди стартиране на биологична терапия е необходимо да са изключени хронични подлежащи инфекции при пациента – напр. хроничен хепатит В и С, туберкулоза, гинекологични, зъбни и пр. инфекции.
Трябва да се избере препарат в зависимост от придружаващите заболявания на пациента – напр. да се избягват анти-TNF при пациенти с тежка сърдечна недостатъчност или демиелинизиращо заболяване (например множествена склероза), анти-IL-17 – при пациенти с възпалителни чревни заболявания.
Някои препарати са по-подходящи от други при някои съпътстващи ревматичната болест състояния – увеит, болест на Крон или улцерозен колит.
Защо да не се притеснявате от биологичната терапия
В обобщение може да се каже, че биологичната терапия е едно от най-добрите средства за лечение на голям брой ревматични заболявания. Тя често се комбинира с по-старите конвенционални медикаменти, като повечето пациенти я понасят добре – без или с минимални нежелани реакции. Такива, особено по-сериозни, могат да се наблюдават, но са сравнително редки. Важно е пациентите, лекувани с биологична терапия, да бъдат проследявани редовно от своя ревматолог.