Полиартеритис нодоза (PAN) е рядък системен некротизиращ васкулит, който засяга предимно среднокалибрени мускулни артерии, като води до възпаление на съдовата стена и последваща тъканна исхемия. Той се различава от васкулитите на малките съдове и обикновено е ANCA-отрицателен.
Епидемиология
От епидемиологична гледна точка PAN засяга както възрастни, така и деца, като средната възраст при поставяне на диагнозата е около 44 години. Среща се и при двата пола и във всички етнически групи, но честотата му е ниска – в повечето популации се оценява на 2-9 случая на милион души годишно. Честотата е по-висока в региони с ендемично разпространение на вируса на хепатит B (HBV), макар че свързаният с HBV PAN днес представлява под 10% от случаите в развитите страни поради широкото приложение на ваксинацията.
Етиопатогенеза
Етиопатогенезата на PAN е хетерогенна. Повечето случаи са идиопатични, но фактори на околната среда, като инфекцията с HBV, са добре установени, особено при възрастни. Редки моногенни форми, като дефицит на аденозин деаминаза 2 (ADA2), могат да имитират PAN, особено в педиатричната популация.
Патологичната картина при polyarteritis nodosa се характеризира със сегментно, трансмурално, некротизиращо възпаление на среднокалибрени мускулни артерии, като артериолите, капилярите, венулите и венозната система остават незасегнати.
Най-ранните лезии често възникват в местата на артериалните разклонения и бързо прогресират до панартериит с дегенерация и разрушаване на вътрешната и външната еластична ламина, което води до фибриноидна некроза на съдовата стена. Възпалителният инфилтрат е плеоморфен и се състои от неутрофили, лимфоцити, а понякога и еозинофили, като дегранулацията на неутрофилите води до левкоцитоклазия.
Процесът обикновено е сегментен и засяга само части от артериалната обиколка, което предразполага към образуване на аневризми. С напредване на заболяването острите некротизиращи лезии съществуват едновременно с хронични репаративни промени, включително фиброза, ендотелна пролиферация и възможна реканализация на тромби. Хроничните лезии могат да доведат до стесняване на артериите и исхемия на тъканите надолу по хода на съда.
Грануломатозно възпаление липсва, което отличава PAN от други васкулити.
При PAN, асоцииран с вируса на хепатит B, се наблюдава отлагане на имунни комплекси, което подкрепя имуномедииран механизъм. Имунохистохимичните изследвания показват повишена експресия на matrix metalloproteinase-1 и TNF-α и намалена експресия на smoothelin в засегнатите артерии, което отразява активен възпалителен процес и ремоделиране. Фибриноидната некроза остава основен хистопатологичен белег.
Клинична картина
Симптомите на polyarteritis nodosa са хетерогенни и мултисистемни, като отразяват некротизиращо възпаление на среднокалибрени артерии. Най-честите прояви са общи симптоми като температура, отпадналост, загуба на тегло, умора и миалгии, болезнена и асиметрична периферна невропатия – най-често мононевритис мултиплекс, засягащ до 75% от пациентите – както и кожни прояви като livedo reticularis, подкожни възли, улцерации и дигитална исхемия. Артралгиите, обикновено засягащи големите стави, са чести, но истинският синовит е рядък.
Бъбречното засягане най-често се проявява с артериална хипертония и по-рядко с аневризми или инфаркти на бъбречните артерии, но гломерулонефрит не се наблюдава.
Гастроинтестиналните симптоми включват коремна болка, гастроинтестинално кървене и мезентериална исхемия, която може да бъде животозастрашаваща. Мускулно-скелетните прояви като миалгии и артралгии също са чести. Сърдечните прояви, включително сърдечна недостатъчност и коронарен васкулит, както и засягането на централната нервна система, например инсулт и инфаркти, са по-редки, но се свързват с по-неблагоприятна прогноза. Болката в тестисите и очното засягане, като склерит, кератит и орбитално възпаление, са редки, но разпознати прояви на заболяването.
Симптомите обикновено се развиват подостро в рамките на седмици до месеци, като заболяването може да се прояви с изолирано органно засягане или като поливисцерален синдром.
Диагноза
Диагнозата на polyarteritis nodosa (PAN) се поставя чрез съчетаване на клиничните находки, лабораторните изследвания, образната диагностика и хистопатологията. Американският колеж по ревматология препоръчва поетапен подход, при който, когато е възможно, с приоритет се използват тъканна биопсия и съдово образно изследване.
Клинично PAN се подозира при пациенти с мултисистемни симптоми като общи оплаквания, болезнен мононевритис мултиплекс (който може да докаже с електроневромиография – ЕНМГ), кожни находки като livedo reticularis, възли и улцерации, артериална хипертония и коремна болка.
Лабораторните изследвания обикновено показват повишени възпалителни маркери, като СУЕ и CRP, но са неспецифични. Антинеутрофилните цитоплазмени антитела (ANCA) обикновено са отрицателни, а гломерулонефрит липсва.
Тъканната биопсия е предпочитаният метод за окончателно потвърждаване на диагнозата. При кожно засягане се препоръчва дълбока кожна биопсия, достигаща до среднокалибрените съдове, а при периферна невропатия се предпочита комбинирана биопсия на нерв и мускул, тъй като повишава диагностичния добив. Биопсията трябва да бъде насочена към клинично засегната тъкан, като се предпочитат чисто сетивни нерви, например суралният нерв, за да се избегнат моторни дефицити.
Ако биопсията не е възможна или не е диагностична, е показано съдово образно изследване. Американският колеж по ревматология препоръчва образна диагностика на коремните съдове с КТ или матнитно-резонансна (МР) – ангиография за установяване на характерни микроаневризми, стенози или оклузии в среднокалибрени артерии. Конвенционалната ангиография остава златен стандарт по отношение на резолюцията, особено когато неинвазивните методи не дават достатъчно информация, а клиничното подозрение остава високо.
Допълнителните стъпки включват скрининг за вируса на хепатит B, тъй като HBV-асоциираният PAN изисква различен терапевтичен подход.
В крайна сметка диагнозата се основава на съвкупността от клинични прояви, лабораторни находки, хистопатологични данни и образни доказателства за васкулит на среднокалибрени артерии.
Лечение на PAN
Polyarteritis nodosa (PAN) е системен некротизиращ васкулит, засягащ среднокалибрени артерии, с три основни подтипа: идиопатичен генерализиран PAN, PAN, асоцииран с вируса на хепатит B (HBV), и кожен PAN. Тежестта на заболяването се разделя на тежка форма – с животозастрашаващи или органозастрашаващи прояви като бъбречно засягане, мононевритис мултиплекс, мезентериална исхемия или исхемия на крайник – и нетежка форма, ограничена до леки системни симптоми или неусложнено кожно заболяване.
Ранното започване на лечението е от решаващо значение, като подходът трябва да бъде съобразен с тежестта на заболяването. Основните цели са постигане на ремисия, предотвратяване на рецидиви, ограничаване на токсичността от лечението и оптимизиране на дългосрочните резултати. Разграничават се индукционна и поддържаща фаза, а редовното проследяване е съществена част от поведението.
При идиопатичен генерализиран PAN:
Тежкият, новодиагностициран PAN трябва да се лекува с cyclophosphamide в комбинация с високи дози глюкокортикоиди. Американският колеж по ревматология препоръчва интравенозен methylprednisolone в доза 500-1000 mg дневно за 3-5 дни, последван от перорален prednisone 1 mg/kg дневно, до максимум 80 mg дневно, след което дозата постепенно се намалява при постигане на ремисия. Cyclophosphamide може да се прилага перорално или интравенозно, като няма ясно установена разлика в ефективността между двата начина на приложение. Тази комбинация намалява риска от рецидив и позволява ограничаване на експозицията на глюкокортикоиди.
Нетежкото заболяване може да се лекува само с глюкокортикоиди, обикновено в умерени дози – prednisone 0,25-0,5 mg/kg дневно, до максимум 40 mg дневно – с постепенно намаляване на дозата.
При пациенти с непоносимост към cyclophosphamide се препоръчва azathioprine или methotrexate в комбинация с глюкокортикоиди вместо монотерапия с глюкокортикоиди, тъй като този подход се свързва с по-добри резултати и по-малка стероидна експозиция.
Подходите за ограничаване на употребата на глюкокортикоиди са особено важни с цел намаляване на дългосрочната токсичност, особено в педиатричната популация.
При HBV-асоцииран PAN:
Лечението се различава съществено от това при идиопатичния PAN. Препоръчваната схема включва кратък курс кортикостероиди – prednisone за 1-2 седмици – антивирусна терапия – lamivudine или interferon alfa-2b за поне 6 месеца – и плазмафереза. Краткият курс с кортикостероиди се използва за овладяване на острото възпаление, но дозата бързо се намалява, за да не се засилва вирусната репликация. Антивирусната терапия е насочена към подлежащата инфекция, а плазмаферезата се използва за отстраняване на циркулиращите имунни комплекси, макар че ползата ѝ по отношение на преживяемостта остава недоказана.
При кожен PAN:
Лечението е по-малко агресивно. При леко заболяване се използват НСПВС, colchicine или dapsone. Colchicine е особено ефективен при пациенти без периферна невропатия. При по-симптомни случаи могат да се използват глюкокортикоиди, а при рецидив или неврологично засягане се предпочита комбинация от глюкокортикоиди с azathioprine или methotrexate. В наблюдателни проучвания комбинацията от глюкокортикоиди и azathioprine е показала най-добра лекарствена преживяемост.
Поддържащото лечение включва преминаване към по-безопасни имуносупресори, например azathioprine или methotrexate, след индуциране на ремисия, с продължаващо проследяване за рецидив, токсичност от лечението и остатъчни последици от заболяването. Обучението на пациента и редовното проследяване са неразделна част от дългосрочното поведение.
Данните за приложението на биологични средства, например TNF инхибитори или IL-6 инхибитори, при PAN са ограничени, а оптималната продължителност на поддържащото лечение остава неясна. Повечето препоръки са условни поради рядкостта на PAN и липсата на големи клинични проучвания.
Обобщено, препоръчваното лечение при polyarteritis nodosa се определя от подтипа и тежестта на заболяването: тежкият идиопатичен PAN изисква cyclophosphamide плюс високи дози глюкокортикоиди; нетежкият идиопатичен PAN може да се лекува само с глюкокортикоиди; HBV-асоциираният PAN се лекува с кратък курс кортикостероиди, антивирусна терапия и плазмафереза; а кожният PAN се повлиява от НСПВС, colchicine, dapsone или глюкокортикоиди, като при рецидиви или неврологично засягане се преминава към имуносупресивна терапия.
Прогноза
Прогнозата при polyarteritis nodosa (PAN) значително се е подобрила през последните десетилетия благодарение на по-ранното поставяне на диагнозата и по-ефективната имуносупресивна терапия. При системния PAN 1-, 5- и 10-годишната преживяемост в съвременни кохорти е приблизително 97%, 94% и 89%. Ремисия се постига при повечето пациенти, но рецидивите са чести и се наблюдават при около 40-50% от случаите при дългосрочно проследяване.
Факторите, свързани с по-неблагоприятна прогноза, включват възраст 65 или повече години към момента на диагнозата, повишен серумен креатинин над 140 μmol/L, гастроинтестинално засягане, засягане на централната нервна система, остро бъбречно увреждане, некротични кожни лезии и вторичен PAN, асоцииран със злокачествено заболяване или автовъзпалително състояние. Ранните смъртни случаи обикновено се дължат на тежко органно засягане, особено гастроинтестинално или бъбречно, докато късните смъртни случаи могат да са резултат от сърдечно-съдови или мозъчно-съдови усложнения.
Кожният PAN обикновено протича по-доброкачествено, с рядка прогресия към системно заболяване и ниска смъртност. При PAN с начало в детска възраст преживяемостта е отлична, но при висока болестна активност в началото могат да настъпят необратими последици.
Като цяло прогнозата при повечето пациенти с PAN е благоприятна, когато лечението с подходящи имуносупресивни режими започне своевременно, но дългосрочната заболеваемост, свързана с рецидиви и органно увреждане, остава важен проблем.
