Ново лечение за ревматоиден артрит – последно одобрени и разработвани молекули

Най-новото поколение – JAK инхибитори

През последните години на преден план излязоха JAK инхибиторите – таргетирани синтетични DMARDs (tsDMARDs). Те са таблетки, което е значително удобство спрямо биологичните средства (които се прилагат венозно или подкожно).

Как действат?
JAK инхибиторите блокират янус киназите – вътреклетъчни ензими, които предават сигнали от цитокиновите рецептори. Така се потиска активацията на множество възпалителни пътища едновременно.

Основни представители:

• Тоfacitinib

• Baricitinib

• Upadacitinib

• Filgotinib

Рискове: При тях се обсъждат повишен риск от тромбози, реактивация на херпес зостер, както и все още неясно въздействие върху онкологичните заболявания.

Ново лечение за ревматоиден артрит – препарати в процес на разработване

Най-новите медикаменти, които в момента се разработват за лечение на ревматоиден артрит (РА), са насочени към нови молекулни пътища извън вече установените биологични и таргетирани синтетични DMARDs. Сред новите агенти са инхибитори на CD40/CD40L, на програмируемия протеин на клетъчната смърт 1 (PD-1) и на гранулоцит-макрофаг колонистимулиращия фактор (GM-CSF) – всички те са в активна клинична разработка и показват обещаващи резултати в ранни фази на изпитвания.

Допълнителни изследвани мишени включват киназите, асоциирани с интерлевкин-1 рецептора (IRAK1/4), тирозин киназа 2 (Tyk2), брадикининов рецептор 1 (B1R) и OX40/OX40L, като за някои от тях вече има препарати в предклинични или транслационни проучвания.

1. Инхибитори на GM-CSF: Агенти като маврилимумаб и отилимумаб таргетират гранулоцит-макрофагеалния колонистимулиращ фактор с цел да намалят активацията на миелоидните клетки и синовиалното възпаление. Маврилимумаб е показал ефективност във фаза 2 и 3 клинични проучвания, като в момента текат изследвания за дългосрочна безопасност и болест-модифициращ ефект.

2. Инхибитори на CD40/CD40L пътя: Тези лекарства, включително моноклонални антитела срещу CD40 или неговия лиганд (CD40L), са създадени да прекъсват костимулаторните взаимодействия между Т- и В-клетките, като по този начин редуцират автоимунитета. Провеждат се ранни клинични проучвания, показващи обещаващи имуносупресивни ефекти.

3. Модулатори на PD-1/PD-L1 пътя: Инхибиторите на имунните чекпойнти, насочени към програмируемия протеин на клетъчната смърт 1 (PD-1) или неговия лиганд (PD-L1), се репозиционират от онкологията с цел възстановяване на имунния толеранс при РА. Тези агенти са в ранна клинична разработка, като се изследват тяхната безопасност и ефективност.

4. Инхибитори на IRAK4 и Tyk2: Малки молекули, които блокират интерлевкин-1 рецептор-асоциираната киназа 4 (IRAK4) и тирозин киназа 2 (Tyk2), се разработват с цел да прекъснат ключови възпалителни сигнални каскади. Те са във фаза на предклинични и ранни (фаза 1/2) проучвания, като целта е перорално приложение и широкоспектърна супресия на цитокини.

5. OX40/OX40L и антагонисти на брадикининовия B1 рецептор: Тези мишени се проучват във връзка със своята роля в активацията на Т-клетките и модулацията на болката. Различни молекули са в ранни проучвания.

6. Инхибитори на BTK и PI3K: Инхибиторите на тирозин киназата на Брутон (BTK) и фосфоинозитид 3-киназата (PI3K) показват умерена ефективност при РА в сравнение с други автоимунни заболявания. В момента текат клинични проучвания за оценка на тяхната практическа полза.

7. Клетъчни и РНК-базирани терапии: Това включва мезенхимни стволови клетки и подходи с РНК интерференция, които са в ранна фаза на изследвания и все още не се използват в рутинната клинична практика.

CAR-T клетъчна терапия при ревматоиден артрит – какво представлява?

CAR-T клетъчната терапия е нов, все още експериментален метод, който се изследва при пациенти с много тежък и трудно повлияващ се ревматоиден артрит (РА). Целта ѝ е да „препрограмира“ собствените имунни клетки на пациента, така че те да разпознават и унищожават клетките, които поддържат автоимунното възпаление.

При този подход се вземат Т-клетки от кръвта на пациента, обработват се в лаборатория и се връщат обратно в организма. Най-често се използват така наречените CAR-T клетки срещу CD19, които унищожават болестотворните В-клетки – важен източник на автоантитела и възпаление при РА. В първите малки проучвания е отчетено бързо подобрение на симптомите, намаляване на автоантителата и дори продължителна ремисия без лекарства.

Учените работят и върху други варианти – например CAR-T клетки, които действат върху различни повърхностни молекули на В-клетките, или специални „регулаторни“ CAR-T клетки, които да връщат баланса в имунната система, без да я потискат изцяло.

Какви са рисковете?
Досега най-често се наблюдава леко „цитокиново освобождаване“ (синдром на температура, отпадналост, втрисане) и много рядко – неврологични оплаквания. Тези реакции обикновено са леки и обратими. Все още обаче не е ясно колко дълго трае ефектът и кои пациенти биха имали най-голяма полза.

Къде се прилага?
CAR-T клетъчната терапия все още не е част от стандартното лечение на ревматоиден артрит. Засега се прилага единствено в рамките на клинични проучвания и само при пациенти, при които нито конвенционалните лекарства (DMARDs), нито биологичните средства дават резултат.

Лечението на ревматоиден артрит претърпя огромен напредък – от плакенил и злато до биологични средства и JAK инхибитори. Въпреки това, при част от пациентите болестта остава трудно контролируема, което стимулира търсенето на нови решения. Бъдещето включва иновативни таргети, малки молекули, както и революционни клетъчни терапии като CAR-T.